[发明专利]手性氘代多奈哌齐化合物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种式I‑a或式I‑b所示的手性氘代多奈哌齐化合物或其药学上可接受的盐，及其制备方法和应用。本发明的手性氘代多奈哌齐化合物或其药学上可接受的盐具有优异的化学稳定性和代谢稳定性。本发明的制备方法操作简单，所得到的手性氘代多奈哌齐化合物的纯度高。

技术领域

本发明涉及一种手性氘代多奈哌齐化合物或其药学上可接受的盐，及其制备方法和应用。

背景技术

盐酸多奈哌齐(donepezil hydrochloride)，化学名为1-苄基-4-[(5,6-二甲氧基茚满酮-2-基)甲基]哌啶盐酸盐，是日本卫材制药公司研发的第二代高选择性乙酰胆碱酯酶抑制剂(AchEI)，1997年获得美国FDA批准上市。本品无肝脏毒性，用药后患者认知功能明显提高，作用时间长、耐受性好且使用剂量小，是治疗阿尔茨海默病的首选药物。

多奈哌齐为六氢吡啶衍生物，分子中有一个手性碳原子，临床上用消旋体形式给药。有文献表明，多奈哌齐消旋体进入体内后，R构型和S构型具有不同的血药浓度，人体的血液中，S构型和R构型的比值为2-3倍。(Mayaka Maeno，RCS Advances，2016，6，P85058-85062)。另有报道，家兔等动物和人对于R构型和S构型的比例存在种属差异，但是同样具备明显的优势构型。

US20100143505A1公开了多种氘代多奈哌齐化合物的结构，并指出与非同位素富集的药物相比，某些同位素富集的化合物在肝微粒体稳定性测定和重组CYP亚型稳定性测试中显示出增加的降解半衰期，但是并没有公开是哪些具体化合物。

发明内容

本发明的目的在于提供一种手性氘代多奈哌齐化合物或其药学上可接受的盐，及其制备方法和应用。本发明的手性氘代多奈哌齐化合物或其药学上可接受的盐具有优异的化学稳定性和代谢稳定性。

本发明提供了一种如下式I-a或式I-b所示的手性氘代多奈哌齐化合物或其药学上可接受的盐，

其中，所述药学上可接受的盐是指保留了式I-a化合物或式I-b化合物的生物活性或性质，并且在生物学或其它方面没有不良作用的盐。本发明药学上可接受的盐为酸加成盐，所述酸可为无机酸或有机酸。所述无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，所述有机酸包括乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、苹果酸、丙二酸、马来酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、扁桃酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。本发明中，所述药学上可接受的盐较佳地为盐酸盐或富马酸盐。

该手性氘代多奈哌齐化合物可按本领域常规方法进行合成，原料可以从商业来源获得，或者使用本领域技术人员熟知的方法制备。

本发明中，还提供了所述手性氘代多奈哌齐化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其包括下述步骤：

将式I化合物进行手性拆分，即得。

其中，所述手性拆分的方法和条件可为本领域常规的方法和条件。本发明中，所述手性拆分较佳地采用色谱拆分，优选使用下述条件：

等度洗脱；

拆分溶剂为乙醇和1％甲醇氨的混合溶液；

色谱柱：AY-H 100mm*4.6mm，5μm；

柱温：40℃；

混合溶液流速：1mL/min；

CO₂流速：3mL/min；

波长：214nm。

按照本领域常识，在制备得到所述手性氘代多奈哌齐化合物式I-a或式I-b之后，可以与酸成盐，以制得所述手性氘代多奈哌齐化合物的药学上可接受的盐。