[发明专利]一种茂型钌配合物的制备方法及其抗肿瘤应用

说明书

本发明属于抗肿瘤药物研发领域，公开了一种茂型钌配合物的制备方法及其与DNA结合来达到抗肿瘤目的的应用。本发明的茂型钌配合物的阳离子部分的结构如式Ⅰ所示。本发明优化了茂型钌配合物的制备工艺，原料成本低，反应时间短。所得到的配合物纯度高、收率高，具有良好的水溶性和优异的光谱性质。本发明的茂型钌配合物既具有与DNA碱基配位结合的能力，又具有以平面配体插入DNA结合的能力，从而具有极强的DNA结合作用。该茂型钌配合物能够显著的抑制人乳腺癌细胞MCF‑7、人前列腺癌细胞22Rv1和人肺癌细胞A549三种肿瘤细胞的生长，是极具应用价值的潜在抗肿瘤药物。

技术领域

本发明属于抗肿瘤试剂的研发领域，尤其涉及一种茂型钌配合物的制备方法及其对三种不同肿瘤细胞的抑制作用。

背景技术

恶性肿瘤是危害人类健康的重大疾病之一，是仅次于心血管病的人类第二大致死病因。化疗是治疗癌症的重要手段。自1969 年美国科学家Rosenberg 发现顺铂具有抗肿瘤活性以来，以铂为代表的金属配合物类的研究证明，金属化合物具有巨大的药用价值和抗肿瘤潜力（Dalton Trans.，2007，4929－4937）。但是铂类抗癌药物在临床使用中比较容易产生副作用，如神经毒性、肾毒性、骨髓毒性等，这严重制约了铂类药物的疗效和长期使用（Cancer Treat. Rev.，2008， 34，368－377；Cancer Ther.，2009，8，10－16）。近年来, 基于非铂类金属抗癌药物的研究十分活跃，并得到了很大的发展。大多数报告认为钌的配合物是低毒性的而且易于被肿瘤组织吸收（Curr. Med. Chem.，200，13，1085－1107；J.Inorg. Biochem.，2006，100，891－904）。国际上普遍认为, 钌配合物将成为最有前途的抗癌药物之一，而且欧盟自1997 年就成立了钌抗癌药物的研究和发展工作组(COST D8) ，加强相应的研究。钌(II)配合物能通过复杂的化学生物学过程跟生物大分子发生作用，利用这一点，设计让它们与特定的生物分子作用，从而达到进攻癌细胞的目的。

研究表明，具有“琴凳”结构的芳基钌配合物是以双功能方式与DNA发生相互作用，这是与顺铂完全不同的抗癌机理（Chem. Sci.，2010，1，258－270）。Sadler等研发的一组芳烃钌化合物在体外和体内的抗癌活性都很高（J. Med. Chem.，2006，49，6858－6868；Chem.Commun.，2005，4764－4776）。这类芳烃钌配合物除了对DNA中鸟嘌呤碱基N7的直接配位结合外，还有配体的嵌入结合和特殊氢键作用。这些附加作用导致这类配合物能以独特方式与DNA双螺旋结合，使DNA产生不同的结构扭曲，这也许是它们与顺铂无交叉抗药性的原因（Angew. Chem. Int. Ed.，2006，45，8153－8156）。芳烃钌配合物中的芳基配体与DNA的疏水相互作用能促进其与DNA的结合（Biochemistry，2000，39，8439－8447）。芳基钌配合物具有活性的配位反应位点，并能与DNA形成单官能加合物，芳基配体能够与碱基通过疏水作用和范德华力结合（J. Am. Chem. Soc.，2002，124，3064－3082）。由于茂型钌特别的“琴凳”结构，研究表明增加配体芳烃的尺寸能增加其在人类卵巢癌细胞系的活性（Br. J.Cancer，2002，86，1652－1657），而更改钌芳烃配合物中的螯合配体也会对其动力学产生巨大的影响，甚至能改变他们的碱基选择性（J. Am. Chem. Soc.，125，173－186）。

本专利发明了一种具有良好水溶性和光谱性质的茂型钌配合物，并在其结构中引入以双功能方式与DNA发生相互作用的“琴凳”结构，使其能够同时发挥中心金属钌与DNA碱基的配位作用和平面配体对DNA碱基对的插入结合作用，从而增强其抗肿瘤活性。该茂型钌配合物不仅作为良好的DNA结合试剂，还能对DNA进行光谱响应，是潜在的抗肿瘤药物和光谱检测试剂。

发明内容