[发明专利]一种维莫德吉的制备方法

说明书

本发明提供一种维莫德吉的制备方法。采用2‑氯‑5‑硝基苯乙酮为原料，与丙烯醛经加成反应制备5‑氧代‑5‑(2‑氯‑5‑硝基苯基)正戊醛，然后依次与氨、氧化剂作用制备2‑(2‑氯‑5‑硝基苯基)吡啶，再经还原得到2‑(2‑氯‑5‑氨基苯基)吡啶，然后和2‑氯‑4‑甲砜基苯甲酰氯经酰胺化反应得到维莫德吉。本发明所用原料廉价易得，成本低；工艺流程简短，操作安全简便，反应条件易于控制与实现，且废液产生量少，绿色环保；中间体化合物稳定性适宜，反应选择性高，副反应少，产品纯度和收率高，利于工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种维莫德吉的制备方法，属于医药生物化工领域。

背景技术

维莫德吉，商品名为Erivedge，英文名为Vismodegib，维莫德吉是罗氏公司开发的一种用于不适宜手术或放疗治疗的有症状转移性基底细胞癌(BCC)或局部晚期BCC成人患者的治疗药物。2012年1月30日FDA通过优先审查程序批准了维莫德吉，为美国首个获批用于晚期BCC治疗的药物。维莫德吉是一种口服的药片，通过抑制Hedgehog路径来发挥作用，这种路径在大多数基底细胞癌中活性很高。维莫德吉因其安全疗效于2013年7月15日获得欧盟批准，现已获澳大利亚、以色列、韩国、墨西哥、厄瓜多尔等多个国家批准。

维莫德吉的CAS号为[879085-55-9]，化学名称为：N-[4-氯-3-(2-吡啶基)苯基]-2-氯-4-甲磺酰基苯甲酰胺，英文名2-Chloro-N-[4-chloro-3-(2-pyridinyl)phenyl]-4-(methylsulfonyl)benzamide，其结构式如下：

目前报道的维莫德吉的合成方法主要有以下几种：

1、专利文献US7888364/CN101072755A采用合成路线1制备维莫德吉，利用2-溴吡啶和格氏试剂、氯化锌反应制备2-吡啶基溴化锌，然后于催化剂作用下和2-氯-5-硝基碘苯偶联制备2-(2-氯-5-硝基苯基)吡啶，经铁粉还原硝基得到2-(2-氯-5-氨基苯基)吡啶，再和2-氯-4-甲砜基苯甲酸经缩合反应得到维莫德吉，合成路线1的反应方程式描述如下：

合成路线1

以上合成路线1使用2-吡啶基溴化锌，原料成本较高，操作安全风险较高，且所得有机锌吡啶化合物稳定性差，收率较低，不利于实现工业化生产。

2、专利文献CN103910671A通过2-氯-5-硝基溴苯与吡啶-N-氧化物于醋酸钯催化下发生偶联反应生成2-(2-氯-5-硝基苯基)吡啶-N-氧化物，然后经三氯化磷脱氧还原得到2-(2-氯-5-硝基苯基)吡啶，再经铁粉还原硝基制备2-(2-氯-5-氨基苯基)吡啶，最后与2-氯-4-甲砜基苯甲酰氯经酰胺化反应得到维莫德吉，总收率为37.6％，反应方程式描述为如下合成路线2：

合成路线2

上述合成路线2中，第一步醋酸钯催化偶联反应产率较低(60％)，因为硝基的对位氯原子活性较高，副反应较多，不利于纯化，产品成本高；使用三氯化磷，会产生大量含磷废水，不利于环保。

3、专利文献CN104926714A利用2-苯基吡啶依次催化溴代反应和氯代反应制备2-(2-氯-5-溴苯基)吡啶，然后于碘化亚铜催化下和苯甲酰胺高温反应生成2-(2-氯-5-苯甲酰氨基苯基)吡啶，再经20％硫酸水解制备2-(2-氯-5-氨基苯基)吡啶，最后与2-氯-4-甲砜基苯甲酰氯经酰胺化反应得到维莫德吉，总收率为61.1％，反应方程式描述为如下合成路线3：

合成路线3

上述合成路线3所用原料2-苯基吡啶价格较高，催化溴代反应和氯代反应选择性低，收率低，杂质较多，不利于产品纯度保证。