[发明专利]一种环状化合物、其应用及组合物

说明书

本发明公开了一种环状化合物、其应用及组合物。该化合物为如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂化物、其代谢产物、其立体异构体、其互变异构体或其前药。该化合物能够用于制备成治疗和/或预防肿瘤的药物。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，涉及一种环状化合物、其应用及组合物。

背景技术

PD-1/PD-L1信号通路是当下癌症治疗和研究领域最热门的话题之一。近两年获批上市的免疫疗法新药，如默沙东的Keytruda和百时美施贵宝的Opdivo都瞄准了这一信号通路，使用单抗结合PD-1受体来阻止信号传递，从而激活机体自身的免疫系统对肿瘤展开攻击。这两种新药已经获批用于治疗黑色素瘤等癌症，同时在针对其他一些癌症的临床试验中也表现出了巨大的潜力。另外，Tecentriq(Atezolizumab，MPDL3280A)是FDA批准的第一个PD-L1抑制剂，已获批膀胱癌和非小细胞肺癌的适应症。不过，单抗类药物长达15-20天的半衰期都有可能引起与免疫反应相关的副作用。而且目前PD-1/PD-L1单抗药物需静脉注射，且对固体瘤的治疗活性不佳。

因而，开发出更安全、高效的治疗肿瘤的新型PD-L1抑制剂药物具有巨大的社会价值和经济效益，也是目前各大医药企业的研究热点。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的PD-1/PD-L1单抗药物需静脉注射、且对固体瘤的治疗活性不佳等缺陷，而提供了一种新型抗PD-L1的环状化合物、其应用及组合物，该化合物为PD-L1抑制剂，结构新颖、可口服给药，用于肿瘤的治疗和/或预防。

本发明提供了一种如式I所示的环状化合物(其可抗PD-L1，即作为PD-L1抑制剂)、其药学上可接受的盐、其溶剂化物(例如水合物)、其代谢产物、其立体异构体、其互变异构体或其前药；

其中，R¹为氢、卤素{例如氟、氯或溴}、羟基、未取代或被R^1-1取代的C_1-6烷基{所述的“C_1-6烷基”例如C_1-4烷基，又例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；所述的R^1-1的个数为一个或多个(例如1个、2个、3个、4个或5个)}、或、未取代或被R^1-2取代的C_1-6烷氧基{所述的“C_1-6烷氧基”例如C_1-4烷氧基，又例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基；所述的R^1-2的个数为一个或多个(例如1个、2个、3个、4个或5个)}；

所有的R^1-1和R^1-2独立地为羟基、卤素{例如氟、氯或溴}或硝基；

R²为氢、卤素{例如氟、氯或溴}、羟基、未取代或被R^2-1取代的C_1-6烷基{所述的“C_1-6烷基”例如C_1-4烷基，又例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，还例如甲基；所述的R^2-1的个数为一个或多个(例如1个、2个、3个、4个或5个)}、或、未取代或被R^2-2取代的C_1-6烷氧基{所述的“C_1-6烷氧基”例如C_1-4烷氧基，又例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基；所述的R^2-2的个数为一个或多个(例如1个、2个、3个、4个或5个)}；

所有的R^2-1和R^2-2独立地为羟基、卤素{例如氟、氯或溴}或硝基；