[发明专利]3β-乙酰基齐墩果酸在制备治疗自免疫疾病的药物中的应用

说明书

本发明涉及3β‑乙酰基齐墩果酸在制备治疗自免疫疾病的药物中的应用，属于生物医药技术领域。本发明的3β‑乙酰基齐墩果酸可抑制转录因子RORγt的功能，抑制Th17细胞的分化，也能在RNA水平上抑制RORγt的靶基因IL‑17A、IL‑17F分子的转录表达，抑制IL‑17A细胞因子的分泌，抑制血清中anti‑dsDNA抗体的水平，降低脾脏中IL‑17A细胞总数，降低肾损伤程度；本发明的3β‑乙酰基齐墩果酸具有明显的Th17细胞活性抑制功能，为自免疫疾病治疗的新药研发提供先导结构。

技术领域

本发明涉及3β-乙酰基齐墩果酸在制备治疗自免疫疾病的药物中的应用，属于生物医药技术领域。

背景技术

自免疫疾病大约影响了5％的人口，包括牛皮癣、多发性硬发症、风湿性关节炎、哮喘和炎症性肠道病在内的大约70多种人类疾病都和自免疫失调有关。目前自免疫疾病的治疗主要依赖于一些非选择性的免疫抑制剂，其疗效有限且副作用大，因而在临床中还没有非常特效的治疗自免疫疾病的药物。因此，开发新型的高疗效低副作用的自免疫药物成为一种急切的临床需要。最新研究表明，一种新的T细胞亚群Th17细胞和人类自免疫疾病和相关动物模型的发生相关。在风湿性关节炎、牛皮癣、哮喘、炎症性肠炎等自免疫疾病中，Th17细胞的特征细胞因子IL-17表达上调，而抑制IL-17表达和Th17细胞形成可以减轻自免疫疾病的发生或临床严重程度。现有研究表明Th17细胞的分化形成受到转录因子RORγt的控制，而RORγt基因敲除的小鼠中Th17细胞的分化能力下降，数量减少，同时诱导发生的小鼠EAE自免疫疾病概率和临床打分指标均有显著的降低。这意味着RORγt的功能抑制剂可以做为开发Th17介导的自免疫疾病治疗药物的定向靶标。

RORγt是类固醇类核受体家族成员，蛋白分子中包括一个保守的DNA结合域和有12个螺旋构成的配体结合域，而配体结合域是结合配体、核定位和二聚体形成的重要区域。类固醇类受体共激活分子SRCs能够通过结合配体结构域的AF2区域来解聚转录抑制复合物，招募转录激活分子，启动相关基因转录。目前RORγt的天然配体还没有找到，但最近两个研究找到了人工合成分子地高辛及其衍生物和SR1001能够特异性的结合到RORγt的配体结构域，抑制RORγt的功能并降低Th17细胞的分化能力，减弱小鼠自免疫疾病EAE的临床症状。然而地高辛及其衍生物具有很强的毒性，而SR1001分子尽管在体外能够有效抑制Th17细胞分化，但在体内实验中即使在高浓度给药下(40mg/kg)，也只能略微减轻EAE的临床症状。此外，SR1001能够同其他的RORs作用，选择性较差。这些研究一方面表明抑制RORγt的功能来治疗自免疫疾病是一个可行的方案，但目前还没有找到一个理想的靶标药物。因此，寻找高效低毒且有较强特异性的RORγt功能抑制剂将是开发Th17介导的自免疫疾病药物的一个重要方向。

目前没有基于RORγt靶点的Th17细胞活性抑制剂用于临床使用，现在发现的部分抑制剂尚处于临床前研究阶段，能否成药尚不确定。

发明内容

本发明的目的在于提供3β-乙酰基齐墩果酸在制备治疗自免疫疾病的药物中的应用，本发明的3β-乙酰基齐墩果酸(AOA)可抑制转录因子RORγt的功能，抑制Th17细胞的分化，也能在RNA水平上抑制RORγt的靶基因IL-17A、IL-17F分子的转录表达，抑制IL-17A细胞因子的分泌。

为实现上述目的，本发明采取的技术方案为：本发明提供了3β-乙酰基齐墩果酸在制备治疗自免疫疾病的药物中的应用。

作为本发明所述应用的优选实施方式，所述3β-乙酰基齐墩果酸用于抑制转录因子RORγt的功能。

作为本发明所述应用的优选实施方式，所述3β-乙酰基齐墩果酸用于抑制Th17细胞的分化。

作为本发明所述应用的优选实施方式，所述3β-乙酰基齐墩果酸用于抑制RORγt的靶基因IL-17A、IL-17F分子的转录表达。