[发明专利]一种酸环境响应的磁共振成像造影剂及其制备方法

说明书

本发明公开了一种酸环境响应的磁共振成像造影剂及其制备方法。该造影剂是由磷化铁纳米颗粒与其表面配体构成，其中，所述磷化铁纳米颗粒的粒径为2~500nm，其晶相为FeP、Fe₂P或两者的混合相，所述表面配体为二硬脂酰磷脂酰乙醇胺‑聚乙二醇（DSPE‑PEG）；该造影剂可对pH值≤6.5的酸性环境进行响应而开启磁共振造影信号，故可对肿瘤酸性微环境进行特异性响应，实现更精准的诊断。

技术领域

本发明属于纳米材料和生物成像技术领域，具体涉及一种酸环境响应的磁共振成像造影剂及其制备方法。

背景技术

磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）是一种以核磁共振现象为物理基础的医学影像技术，具有无电离辐射、高组织分辨率、可任意方位以及多参数成像等诸多优点，目前已成为临床诊断和基础研究中必不可少的重要工具之一。

磁共振成像造影剂（MRI contrast agents）通过改变靶标组织内水质子的弛豫时间，可以增强不同组织间以及病变组织与其周围正常组织间信号强度的对比，从而改善影像质量，提高病变的检出率。随着MRI在临床上的广泛应用，人们对其寄予了更高的希望，其中比较突出的一点是要求它能进一步提高成像对比度。新型高性能造影剂的研究因此成为了近年来MRI研究中的一个重要课题。

得益于纳米科学与技术的飞速发展，基于无机纳米材料的新型MRI造影剂也得到了蓬勃发展。近年来，随着纳米技术的发展，含有Gd³⁺，Mn²⁺和Fe³⁺等顺磁性金属离子的无机纳米颗粒也相继被开发用作T₁造影剂。Park等合成了粒径1 nm的Gd₂O₃纳米颗粒，发现其在1.5 T下的r₁值为9.9 mM^-1s^-1。他们还将其应用于大鼠脑肿瘤的T1成像，发现经葡糖醛酸修饰后的1 nm的Gd₂O₃纳米颗粒可穿过血脑屏障到达肿瘤部位，使肿瘤部位的成像显著增强（ACS Nano, 2009, 3, 3663）。Na等人以25 nm的MnO纳米颗粒为例考察MnO纳米颗粒对活体肿瘤的T₁造影增强作用，发现经靶向修饰后的MnO纳米颗粒可有效地富集在小鼠的脑肿瘤部位，从而使脑肿瘤的显影得到显著增强（Angew. Chem. Int. Ed., 2007, 46, 5397）。Kim等合成了3 nm的超小氧化铁纳米颗粒，并测得其在1.5 T下的r₁值为4.78 mM^-1s^-1，r₂／r₁值为6.12。将其应用于大鼠的血池造影成像发现，其可使大鼠的血管结构得以很好的显影，是一种潜在的T₁血池造影剂（J. Am. Chem. Soc., 2011, 133, 12624）。

然而，磁共振成像造影剂虽然可以有效提高磁共振图像的对比度和清晰度，但是传统造影剂的信号处于常开的状态（“always on”），无法针对特定的生理条件，生物体的物理化学参数变化、分子转化过程等进行响应。随着精准医疗的理念深入人心，人们对造影剂的期望也更高。新一代的造影剂不仅需要具有更高的造影性能，而且还要具备智能响应性，在外界信号的刺激下，造影功能才被激活，从而达到更好避免假信号，实现更精准诊断的目的。