[发明专利]一种利用改性介孔材料催化制备伏立诺他的方法

说明书

本发明提供了一种在辛二酸酐和偶联剂改性的介孔二氧化硅偶联/催化体系下制备伏立诺他的方法，该方法包括以下步骤：制备辛二酸酐和偶联剂改性的介孔二氧化硅；用所述的亲水性的改性介孔二氧化硅预处理辛二酸反应物1‑2 h，再与苯胺或其盐反应以形成中间产物辛酰苯胺酸；在改性介孔二氧化硅存在下使所获得的辛酰苯胺酸与羟胺或其盐反应制得伏立诺他。本发明方法选择性和产率高，酰胺化反应时间短，所得伏立诺他纯度高达99%以上。

技术领域

本发明涉及一种药物化合物的合成方法，具体地涉及一种辛二酰苯胺异羟肟酸的合成方法，属于有机合成和药物化学合成领域。

背景技术

辛二酰苯胺异羟肟酸(suberoylanilide hydroxamic acid)，又称N-羟基-N'-苯基辛二酰胺，商品名伏立诺他(Vorinostat)，是2006年在美国上市的抑制蛋白脱乙酰基酶的新型抗癌药物，它能通过诱导细胞分化、阻断细胞周期、诱导细胞调控而发挥作用，由于组蛋白脱乙酰酶抑制剂(HDI)具有广谱表观遗传活性(epigenetic activity)，适用于治疗一种被称作皮肤细胞淋巴瘤(CTCL)的皮肤癌。具体结构式如下：

对于辛二酰苯胺异羟肟酸(下称伏立诺他)的制备方法，目前公开了多种途径，例如：

专利申请WO 2006/127319公开了伏立诺他以及其多晶形物的制备方法，包括辛二酸和苯胺的酰胺化，单酰胺产物与甲醇的酯化反应，以及与盐酸羟胺及甲醇钠的最终反应。该方法路线长，步骤多，而且需要苛刻的反应温度和条件，且总产率低，不足25％。更糟的是，中间体产物纯化不彻底，导致终产物纯度低，需要多步额外的纯化步骤。

现有技术(J.Med.Chem.，1995，vol.38(8)，1411-1413)还报道过用通过高温熔融反应使辛二酸转化成辛酰苯胺酸，利用Dowex树脂使辛酰苯胺酸进一步转化成相应的甲酯，然后通过用羟胺盐酸盐进行处理使得所形成的辛酰苯胺酸的甲酯转化为伏立诺他。该方法采用了190℃高温，提高了处理成本和杂质含量，而且通过离子交换树脂酯化22 h，与盐酸羟胺胺解反应26小时才能得到产物，反应时间长。

美国专利US5369108报道了制备伏立诺他的可替代方法，涉及在辛二酰氯、苯胺原料存在下，分别引入盐酸羟胺、苄基羟胺和(三甲基硅烷基)-羟胺进行反应。具体地，以苄基羟胺原料为例，方法如下：通过草酰氯使辛二酸单甲酯转化为辛二酸单甲酯-氯化物，用苯胺和氢氧化钾处理使其转化为辛二酸单酰胺；用苄基羟胺和1，3-二环己基碳二亚胺(DCC)来处理辛二酸单酰胺并进行氢解生成伏立诺他，产率最高可达65%。

还有现有技术(OPPI Briefs，2001，vol.33(4)，391-394)公开了先将辛二酸转化成辛二酸酐，用苯胺处理后得到辛酰苯胺酸，辛酰苯胺酸与氯甲酸乙酯的偶联得到混合酸酐，再用羟胺处理得到伏立诺他，总产率为58%。但是，该方法中，在辛二酸酐和线性酸酐的形成之间存在竞争，受阻于过程杂质的形成和竞争性反应，因此从反应混合物中分离纯的辛二酸酐是非常困难的。另外，辛酰苯胺酸被转化为混合酸酐是高度不稳定的可逆反应，导致重复性差，产率低，不适合稳定的工业化生产。

J.Med.Chem.(2005，vol.48(15)，第5047-5051页)还报道了使辛二酸单甲酯转化为单甲基辛酰苯胺酸，接着与羟胺盐酸盐偶联以获得伏立诺他的方法，产率接近80%。但是，此方法使用辛二酸的单甲酯作为起始材料，价格昂贵不利于低成本大规模生产。

另外，中国专利CN102264694B公开了一种用于制备伏立诺他的方法，该方法包括制备伏立诺他的两种途径，一种是在偶联剂的作用下先使辛二酸与苯胺、或其盐反应，以形成辛酰苯胺酸以及使所述辛酰苯胺酸与羟胺或其盐反应得到伏立诺他；另一种途径是在偶联剂作用下先辛二酸与盐酸羟胺得到辛二酸单酰羟胺，然后再与苯胺反应得到伏立诺他。该方法采用特殊偶联剂实现了收率的一定程度提高，但是酰胺化的反应时间仍然较长，另外，产物纯度较低的缺点没有改善。