[发明专利]杂环化合物及其盐、制备方法、用途和药物

说明书

本发明涉及一种杂环化合物及其盐、制备方法、用途和药物。其中，所述杂环化合物具有以下通式(I)的结构：其中：X为C或N，Y选自C、O和S中的一种，Z为N或O；R₁、R₂和R₃分别独立的选自H和芳香基中的一种，R₄、R₅和R₆分别独立地为H；或R₄和R₆中一个与R₅形成杂环，R₄和R₆中另一个为H。该具有通式(I)的化合物及其药学上可接受的盐，能够有效抑制RIP1激酶的活性，可用于制备RIP1激酶抑制剂，以及用于制备RIP1激酶相关的介导的疾病或病症的药物。

技术领域

本发明涉及药物化学技术领域，特别是涉及一种杂环化合物及其盐、制备方法、用途和药物。

背景技术

细胞死亡主要包括调亡、坏死和自噬等方式，然而，相对于研究较为成熟的细胞凋亡(apoptosis)，细胞坏死(necrosis)还是一个崭新的领域。细胞坏死长期以来都被认为是一种被动且不可调控的过程，直到近几年的研究才表明细胞坏死也是一种受细胞内分子调控的细胞死亡途径，包括程序性细胞坏死(Necroptosis)、焦亡(Pyroptosis)、铁死亡(Ferroptosis)以及依赖于线粒体通透性转换(mitochondria permeability transition，MPT)的坏死等途径。但是，不同于细胞凋亡，细胞坏死会激活机体的免疫应答，机体局部的细胞坏死会引起全局性的生理病理反应，因此它参与了众多病理过程，例如病毒感染(viral infection)的免疫激活，缺血性坏死损伤(ischemic injuries)，以及神经退行性疾病(neurodegenerative disease)的发生及发展等等。

程序性细胞坏死是一种由激酶的激活而引发的细胞死亡方式。程序性细胞死亡对于个体发育，机体稳定维持及病理过程等诸多方面都有着重要作用，程序性细胞坏死存在于多种疾病中。受体相互作用蛋白1(RIP1)激酶是一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，可以调节核因子kB的活性，是决定细胞生存的死亡的交叉点，更是程序性细胞环死信号通路中关键的调控因子。死亡受体(例如TNFR1即重组人1型肿瘤坏死因子受体)的激活最终可以诱发程序性细胞坏死，而起动细胞坏死的信号传导主要依赖于激酶RIP1和RIP3的调控。细胞坏死发生之后，RIP1与RIP3相结合并激活RIP3的激酶活性，然后RIP3发生自身磷酸化，使其可以特异性地和底物MLKL(特异性底物蛋白)相结合，MLKL进而被RIP3磷酸化，这时的RIP1/RIP3/MLKL形成一个有活性的细胞坏死复合体，传递死亡信号给下游，使程序性细胞坏死得以最终发生；程序性细胞坏死的细胞会向周围释放其内容物，这些内容物作为DAMPs(damage-associated molecular patterns，损伤相关的分子模式)，可刺激周围细胞发生炎症反应，激活机体免疫应答。

研究表明，通过抑制RIP1激酶活性可以有效对抗细胞受损伤引起的疾病，2005年，第一个RIP1激酶抑制剂Necrostatin-1(Nec-1)被发现，使用Nec-1进行动物学实验证实，RIP1在缺血性脑卒及缺血再灌注损伤中均起到重要作用。随后，又有许多不同结构的RIP1激酶抑制剂被发现。考虑到RIP1激酶靶向治疗这一研究发现的重要性，避免其有可能会对机体的其他细胞造成不必要的副作用，为了改善和程序性细胞坏死有关联的疾病，因此急需寻找一种有效的，高选择性的RIP1激酶抑制剂。

发明内容

基于此，有必要提供一种新的杂环化合物及其盐，能够用作有效的、高选择性的RIP1激酶抑制剂，可以阻断RIP1依赖性细胞程序坏死，进而可以为RIP1激酶相关联的疾病提供一种有效的防治手段。

一种杂环化合物或所述杂环化合物的盐，所述杂环化合物具有以下通式(I)的结构：

其中：X为C或N；