[发明专利]一种D-2-氨基丁酰胺的制备方法

说明书

本发明提出一种D‑2‑氨基丁酰胺(I)的制备方法。该方法以消旋的2‑氨基丁酰胺(II)或其可接受的盐为原料，在拆分诱导化合物、消旋酶和辅酶的存在下，以及合适的反应条件下，即可以转化得到D‑2‑氨基丁酰胺(I)。本发明中合成方法简单实用，适合工业化生产，为合成D‑2‑氨基丁酰胺(I)提供了新的方案。

技术领域

本发明涉及D构型氨基酰胺技术领域，更具体地，涉及D-2-氨基丁酰胺(I)的合成技术领域。

背景技术

D构型的氨基酰胺是D构型的氨基酸的一类衍生物，而D-2-氨基丁酰胺(I)是其中的一种。由于D-2-氨基丁酰胺(I)带有一个手性的氨基，作为小分子手性砌块，可以应用于很多新药分子的设计合成之中。

目前合成D-2-氨基丁酰胺(I)的报道并不多。如专利CN101130504B、CN102020584A是为了合成左乙拉西坦(Levetiracetam)中间体L-2-氨基丁酰胺(III)，将混旋的2-氨基丁酰胺(II)用L-酒石酸拆分，得到的D-2-氨基丁酰胺(I)为副产物而回收，继续消旋得到原料2-氨基丁酰胺(II) （式1）。该方法中由于D-2-氨基丁酰胺(I)只是副产物，所以手性纯度不高，不具备制备价值。

Adv. Synth. Catal.2011, 353, 2328 – 2332也报道了类似的方法，以2-氨基丁腈为原料，在酶催化下进行动力学拆分，D-2-氨基丁酰胺(I)只是其过程中的一个中间体，最后得到的产物为L-2-氨基丁酸。

CN106834372A报道了以2-羰基丁酰胺为中间体，经过转氨酶法制备D-2-氨基丁酰胺(I)的方法（式2）。但该方法两个不足之处，其一，中间体2-羰基丁酰胺不易得，该专利是以丁酮为原料，通过双氧水氧化而来，此方法不是常规方法，操作不方便；其二，转胺酶法以R-苯乙胺为氨供体，ATA-117为转胺酶，本身成本较高，不利用放大生产。

综上所述，到目前为止，还没有一种简单实用，适合工业化生产的D-2-氨基丁酰胺(I) 合成方法。

发明内容

本发明提供了一种D-2-氨基丁酰胺(I)的制备方法。该方法以混旋的2-氨基丁酰胺(II)或其可接受的盐为原料，在拆分诱导化合物、消旋酶和辅酶的存在下，以及合适的反应条件下，即可以转化得到D-2-氨基丁酰胺(I)。

所述的原料既可以是2-氨基丁酰胺(II)，也可以是2-氨基丁酰胺(II)可接受的盐，较佳地，为醋酸盐或盐酸盐。

较佳的，所述的拆分诱导化合物为L-酒石酸、L-扁桃酸、柠檬酸、18-冠-6。

较佳的，所述的消旋酶为ACLR(α-Amino-ε-caprolactam Racemase)。

较佳的，所述的辅酶为PLP(磷酸吡多醛)和氯化钴。

较佳的，所述的合适的反应条件是，以水为溶剂，pH为7.0~8.0，反应温度为30~50^oC，反应时间12~24小时。

本发明的有益之处在于：

1、与普通拆分不同，本发明是一种动态拆分，不需要回收50%的废弃异构体来进一步处理，理论收率是100%，实际收率超过80%；相对传统的拆分方法收率大大提高；

2、本方法操作简单，成本低，只需要简单的操作过程就可以较高的收率和ee值得到D-2-氨基丁酰胺(I)，适合工业化生产。

具体实施方式