[发明专利]氘化CFTR增效剂

说明书

本发明涉及式I的化合物及其药学上可接受的盐。本发明还提供了包含本发明化合物的组合物，以及这样的组合物在通过施用CFTR增效剂有益治疗的疾病和病症的治疗方法中的用途。

本申请是申请日为2012年11月21日和发明名称为“氘化CFTR增效剂”的201210489345.9号发明专利申请的分案申请。

背景技术

许多当前的药物都苦于差的吸收、分布、代谢和/或排泄(ADME)性质，这阻止了它们更广泛地应用或限制了它们用于某些适应症。差的ADME性质也是在临床试验中药物候选物失败的重要原因。虽然在有些情况下可以使用制剂技术和前药策略来改善某些ADME性质，但这些方法往往不能解决许多药物和药物候选物存在的基本ADME问题。一个这样的问题是快速代谢，它导致许多原本在疾病治疗中将会高度有效的药物过于迅速地从身体中清除。快速药物清除的可能的解决方案是频繁或高剂量给药以达到足够高的血浆药物水平。然而，这引起了许多潜在的治疗问题，例如患者对用药方案的依从性差、在较高剂量下副作用变得更剧烈和增加治疗成本。代谢迅速的药物还可能使患者暴露于不希望的毒性或反应性代谢物。

影响到许多药物的另一种ADME限制是形成毒性或生物反应性代谢物。于是，接受该药物的一些患者可能遭受毒性，或者这样的药物的安全剂量可能受到限制以至于患者接受了亚最佳量的活性剂。在某些情况下，改变给药间隔或制剂方法可能有助于减少临床不良反应，但是这种不希望的代谢物的形成通常是该化合物的代谢中固有的。

在一些选择的情况中，代谢抑制剂将与过于迅速清除的药物共同给药。用来治疗HIV感染的蛋白酶抑制剂类药物就是这样的情况。FDA推荐这些药物与细胞色素P450酶3A4(CYP3A4)(通常负责这些药物代谢的酶)的抑制剂利托那韦共同给药(参见Kempf,D.J.等，Antimicrobial agents and chemotherapy 1997,41(3):654-60))。然而，利托那韦引起不良反应，并且对于必然已经服用不同药物的组合的HIV患者增加了用药负担。类似地，为了降低右美沙芬在假性延髓情绪(pseudobulbar affect)治疗中的迅速CYP2D6代谢，向右美沙芬中添加了CYP2D6抑制剂奎尼丁。然而，奎尼丁具有有害的副作用，这大大限制了它在可能的联合治疗中的应用(参见Wang,L等,Clinical Pharmacology and Therapeutics,1994,56(6Pt 1):659-67，和奎尼丁在www.accessdata.fda.gov上的FDA标示)。

一般而言，将药物与细胞色素P450抑制剂结合不是用于降低药物清除率的令人满意的策略。抑制CYP酶的活性可能影响由该同样的酶代谢的其他药物的代谢和清除。CYP抑制可能引起其他药物在体内蓄积到毒性水平。

改进药物代谢性能的有潜在吸引力的一种策略是氘修饰。在这种途径中，人们试图通过用氘原子替代一个或多个氢原子来减慢CYP介导的药物代谢或减少不希望的代谢物的形成。氘是安全、稳定、非放射性的氢同位素。与氢相比，氘与碳形成更强的键。在选择的情况下，由氘赋予的键强度增加可以积极影响药物的ADME性质，从而产生提高药物功效、安全性和/或耐受性的潜力。同时，因为氘的大小和形状与氢的大小和形状基本相同，与只包含氢的原始化学实体相比较，由氘替代氢预计将不会影响药物的生化效能和选择性。

在过去的35年间，对非常少比率的批准药物报告了氘取代对代谢速率的影响(参见，例如，Blake,MI等,J Pharm Sci,1975,64:367-91；Foster,AB,Adv Drug Res,1985,14:1-40(“Foster”)；Kushner,DJ等,Can J Physiol Pharmacol,1999,79-88；Fisher,MB等,Curr Opin Drug Discov Devel,2006,9:101-09(“Fisher”))。结果是多变的和不可预知的。对一些化合物，氘化引起体内代谢清除率降低。对其他化合物，没有代谢变化。还有的化合物表现出代谢清除率的增加。氘效应的变易性也导致技术人员怀疑或放弃氘修饰作为抑制不利代谢的可行的药物设计策略(参见Foster的35页和Fisher的101页)。