[发明专利]一种α卡波林壳聚糖衍生物胶束及其制备方法与应用

说明书

本发明属于医药技术领域，尤其是一种α卡波林壳聚糖衍生物胶束及其制备方法与应用，以羟乙基壳聚糖‑辛酸偶联物或羟乙基壳聚糖‑丁酸偶联为载体，包载卡波林类衍生物，该胶束粒径小于230nm，载药量约为16‑23％，包封率约为61‑75％；本发明胶束具有水溶性好，性状稳定，临界胶束浓度低的特点，在心肌缺血/再灌注损伤药物中具有广阔的应用前景。

技术领域

本发明属于医药技术领域，尤其是一种α卡波林壳聚糖衍生物胶束及其制备方法与应用。

背景技术

缺血性心脏病(ischemic heart disease,IHD)是全球范围内导致人类死亡的主要原因，由于心脏冠状动脉循环的改变，引起冠状动脉血流与心肌需求之间不平衡所导致的心肌损伤，最常见的病因是冠状动脉粥样硬化引起的冠状动脉狭窄和闭塞，因此也称冠心病；在临床上表现为心绞痛、心肌梗死、心律失常、严重的甚至碎死，致残率与致死率极高，故对其发病机理和预防治疗的研究一向是医学研究的热点，然而大量基础及临床研究证实，缺血时采取溶栓、经皮冠状动脉介入治疗及冠状动脉搭桥术等再灌注治疗措施后，恢复血流再灌时，心肌细胞损伤加重，心肌超微结构出现不可逆性的改变，心脏功能障碍进一步受损，即为心肌缺血/再灌注损伤(myocardial ischemia/reperfusion injury,MIRI)。

心肌缺血再灌注损伤的治疗药物是现有研究中公知的，在已知的多种治疗药物中，较为有效的药物为罗格列酮、辛伐他汀、阿米洛利、曲美他嗪等，但这些药物尚存在特异性弱、疗效低、长期服用耐受性明显等缺陷，这就妨碍了心肌缺血再灌注损伤疾病的有效治疗。

目前,α-卡波林类衍生物在抗体外H9c2心肌细胞缺氧/复氧损伤后存在药效及应用上的缺点:(1)溶解度低,为疏水性,在水溶液中溶解差,易沉淀,需加入增溶剂、助溶剂或潜溶剂来提高溶解度；(2)有一定的毒副作用,当在体外H9c2心肌细胞给药后(达800μmol时)H9c2细胞存活率开始下降；(3)体外抗H9c2心肌细胞缺氧/复氧损伤后有一定的药效，但不理想；因此，改善α-卡波林类衍生物的水溶性，降低其毒性，是α-卡波林类衍生物开发应用的关键问题。

发明内容

为了解决现有技术中存在的上述技术问题，本发明提供了一种α卡波林壳聚糖衍生物胶束，该胶束以羟乙基壳聚糖-辛酸偶联物为载体，包载α-卡波林类衍生物；该胶束粒径小于230nm，载药量约为16-23％，包封率约为61-75％；所述卡波林类衍生物是以中药材太子参活性单体太子碱甲衍生化得到。

本发明的另一个目的是提供α卡波林壳聚糖衍生物胶束的制备方法，包括以下步骤：

(1)羟乙基壳聚糖的合成：

称取壳聚糖1-3g，放入5-15mL1-3％乙酸溶液中溶胀溶解，然后在搅拌过程中加入40-60％NaOH溶液15-25mL，采用40-50℃水浴碱化16-24h，再于冰浴条件下滴加环氧乙烷25-35mL，并搅拌2-4h，升温至35-45℃，冷凝回流条件下继续反应20-26h，以1.5-2.5mol盐酸调至中性，转至透析袋中，双蒸水透析2-4d，冻干即得羟乙基壳聚糖。

(2)羟乙基壳聚糖-辛酸偶联物或羟乙基壳聚糖-丁酸偶联物的合成：

a.称取羟乙基壳聚糖0.1-0.5g，放入5-15mL蒸馏水中溶胀，溶解，备用；

b.称取120-150mgN-羟基琥珀酰亚胺和70-100mg 1-(3-二甲氨基丙基)-3乙基碳二亚胺盐酸盐，冰浴条件下溶于5-15mL的甲醇中，再加入0.5-0.9g正辛酸或正丁酸活化0.5-1h，再加入步骤(a)得到的溶液，在冰浴条件下搅拌3-5h，然后升温至30-40℃冷凝回流16-24h，加入蒸馏水，采用0.4-0.5μm的微孔滤膜过滤，转至透袋中，双蒸水透析2-4天，冻干即得羟乙基壳聚糖-辛酸偶联物；

(3)α卡波林壳聚糖衍生物胶束的制备：