[发明专利]一种顺式-3-羟基-L-脯氨酸的制备方法

说明书

本发明提供了一种顺式‑3‑羟基‑L‑脯氨酸的制备方法，采用工业化生产的L‑丝氨酸为起始原料，通过邻位手性诱导的格式试剂对醛的亲核加成反应引入第二个手性中心，然后通过柱分离的方法将产品与异构体分离；再通过羟基的保护、硼氢化‑氧化反应构建了碳数与目标产物相同的中间体，再通过分子内的环化反应构建脯氨酸的五元环，进而脱除保护基，得到顺式‑3‑羟基‑L‑脯氨酸。该制备方法得到的产品化学纯度和光学纯度高，整个工艺简单易行，成本低廉，没有昂贵或者剧毒的原料或者试剂，适合公斤级的生产，具有较大的实施价值和社会经济效益。

技术领域

本发明涉及物质合成技术领域，尤其涉及一种顺式-3-羟基-L-脯氨酸的制备方法。

背景技术

顺式-3-羟基-L-脯氨酸(VIII，cis-3-hydroxy-L-proline，CAS 567-35-1)是一种从癌症细胞培养物中分离得到的稀有的环状-羟基-氨基酸，可以用作治疗肿瘤和胶原紊乱的治疗剂；一些复杂的有机分子例如具有生物活性的多肽类物质telomycin和环氧化酶抑制剂环硫苷等中含有顺式-3-羟基-L-脯氨酸的结构片段，同时顺式-3-羟基-L-脯氨酸也是一种重要的有机合成中间体，可以作为一些生物活性物质的不对称合成砌块，例如Geissmann–Weiss内脂、副交感神经阻断剂-根霉菌胺(slaframine)、雄激素受体调节剂BMS-5649295；因此发展出一种能够稳定大量制备它的方法是非常有意义的；其结构式如下：

现有技术中，涉及顺式-3-羟基-L-脯氨酸制备方法的研究报道主要有两类，一类是生物发酵法，一类是化学合成法，如：

JP2011097903报道了酶促法来制备顺式-3-羟基-L-脯氨酸的方法，该方法使用了价格昂贵的孢囊链霉菌属顺式羟基L脯氨酸酶，使用了大量的缓冲溶液，只能进行克级以下的反应，而且产品不易纯化。

Synthesis,44(18),2889-2894；2012报道了3-羟基-脯氨酸的四种立体异构体的不对称合成，该方法以炔丙醇为起始原料，其中使用Sharpless不对称环氧化反应构建了两个手性中心，再经开环、保护、还原性关环以及氧化等等共21步反应最终合成了顺式-3-羟基-L-脯氨酸，其中用到了钯碳和DDQ等等昂贵的试剂，步骤较长，不利于大量生产，另外Sharpless不对称环氧化反应产品的ee值往往在95％左右，这样导致最终产品的ee值也不高(相对99％)。

Tetrahedron Letters 51(2010)6745–6747报道了以D-葡萄糖为原料合成顺式3-羟基-L-脯氨酸的研究，该方法涉及将D-葡萄糖转化为N-苄氧羰基-C-烯胺，在5-endo-3-氨基化反应中得到吡咯烷环骨架；接着N-苄氧羰基-c-烯基胺通过硼氢化氧化、甲基化和分子内SN2环化反应得到吡咯烷环化合物。再经过1,2-丙酮叉的水解、NaIO4裂解、醛氧化成酸和氢解最终得到顺式-3-羟基-L-脯氨酸；该方法共12-14反应步反应，多次用到剧毒或者昂贵的试剂例如汞试剂、钯碳等，而且最关键的分子内5-endo-3-氨基化反应构建第二个手性中心是产率低，只有25％，如果不用一步法关环，则反应总步骤从12步提高到14步反应，步骤较为繁琐。

Tetrahedron:Asymmetry,Vol.7,No.1,pp.181-188,1996报道了以L-丝氨酸为原料制备的关键中间体4,5-二取代恶唑烷酮-2-酮，经过酯基还原反应、恶唑烷酮开环、分子内关环、多步保护脱保护反应、羟基的氧化成酸反应和脱保护得到顺式-3-羟基-L-脯氨酸，该方法步骤较长，共14步反应，而且使用了价格昂贵的DIBAL-H、三丁基锡和钯碳，而且使用DIBAL-H时必须严格无水的条件进一步限制了该方法的应用，另外整个路线中多次使用剧毒溶剂如苯和四氯化碳。