[发明专利]艾地苯醌在制备治疗肺动脉高压药物中的应用

说明书

本发明公开了艾地苯醌在制备治疗肺动脉高压药物中的应用。本发明属于生物医药技术领域。本发明通过野百合碱(Monocrotaline)诱导构建了肺动脉高压疾病大鼠模型。通过腹腔注射艾地苯醌后，观察肺动脉高压大鼠模型的皮毛、饮食、活动、死亡等情况。结果发现，艾地苯醌(式I所示)具有显著改善肺动脉高压动物肺血管重构，减轻右心室肥厚和右心衰，改善肺动脉高压动物的生存质量(提高进食、进水量)，提高肺动脉高压动物的生存率的作用。因此，本发明的提出将使艾地苯醌在防治肺动脉高压疾病方面具有广阔的应用前景。

技术领域

本发明涉及艾地苯醌(Idebenone，6-(10-hydroxyindenyl)-2,3-dimethoxy-5-methyl-1,4-benzoquinone)一种新用途，特别涉及艾地苯醌在制备治疗肺动脉高压药物中的应用。本发明属于生物医药技术领域。

背景技术

肺动脉高压(Pulmonary Artery Hypertension，PAH)即肺循环压力高于正常的病理状态，是仅次于冠心病和高血压的心血管疾病。大部分患者将在2～3年内死于右心衰竭，被医学界称为是“心血管病中的癌症”。近20年以来，研究者陆续开发出一些药物使患者的预后和生存情况有所改善，然而直至目前肺动脉高压仍无有效治愈方法，只能暂时延缓或者阻止病程进展。

缺氧是肺动脉高压发病的重要诱因，其基本病理过程为缺氧肺血管收缩、重构和外膜纤维化。肺血管重构包括肺血管新生和肺动脉中层平滑肌增厚，肺血管新生由肺动脉损伤、肺动脉内皮细胞增殖和迁移引起，肺动脉中层增厚由肺动脉平滑肌细胞增殖过度与凋亡抑制引起，导致血管闭塞性病变，肺动脉压力及肺血管阻力升高，右心室后负荷增加，从而导致右心室衰竭甚至死亡。肺血管重构是PAH疾病持续发展的病理基础，也是其药物疗效不佳的主要原因。

线粒体(mitochondria)是细胞进行生物氧化和能量转换的主要场所，提供了细胞生命活动所需能量的80％，它在细胞代谢和生理功能中发挥重要作用。基本所有PAH病理过程中均有线粒体的参与。在低氧条件下，肺动脉平滑肌细胞(PASMC)的线粒体电子传递链感受到氧分压的下降，线粒体来源的活性氧产生减少，从而导致调控质膜上的电压门控钾离子通道开放，最终胞质内增多的钙离子使PASMC收缩进而导致肺血管收缩。同时，PAH患者的PASMC的线粒体形态异常，线粒体功能被抑制。这些都提示通过纠正线粒体异常或重新激活线粒体可能逆转PAH的病理过程。

自上世纪90年代以来，随着对肺动脉高压的病理进程及各种药物作用途径的认识与理解，药物治疗有了很大的进步。在防治PAH的发生发展过程中，下列药物已经在临床应用：①钙通道阻断剂，硝苯地平、地尔硫卓和氨氯地平；②前列环素及其类似物，静脉用的依前列醇，皮下注射制剂曲前列环素，口服制剂贝前列环素，吸入制剂依洛前列环素；③内皮素受体拮抗剂波生坦；④吸入一氧化氮(NO)或舌下含服硝酸异山梨酯；⑤磷酸二酯酶抑制剂双密达莫、西地那非等。这些药物的发明与应用在当前PAH的治疗中发挥了重要的作用。但由于无法克服的副作用和昂贵的治疗费用使得这些治疗药物的临床应用受到了很大的限制。例如，钙通道阻断剂可引起低血压、通气-灌注不匹配，心脏抑制作用，患者还可出现头痛、面红、心悸等不良反应；前列腺素类药物药理性质不稳定，皮下注射后会产生局部红疹，偶有头痛、恶心和腹泻；内皮受体拮抗剂会导致男性生殖功能萎缩或不育，或出现潜在的肝毒性、贫血及水肿等副作用；吸入NO作用时间短暂，只有数分钟，需要一个持续吸入的装置才能得以在临床上推广，而且吸入还有潜在毒性；磷酸二酯酶抑制剂的副作用包括头痛、流鼻血、颊红及消化不良等。因此这些现有的药物治疗前景并不乐观，寻找新的治疗药物是目前亟待解决的问题。