[发明专利]蒽二酮衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明提供一种蒽二酮衍生物及其制备方法和应用，该蒽二酮衍生物其具有式(X)所示结构：其中，L基团选自和Aa为氨基酸，选自α‑氨基酸和β‑氨基酸；R选自OH、OR¹；R¹选自C_1～4直链或支链烷基；n选自5～11；m和p各自独立地选自3～4。

技术领域

本发明涉及医药领域，具体涉及一种蒽二酮衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

DNA拓扑异构酶II(topoisomerase II,topo II)是目前研究抗肿瘤药物的一个重要靶点。目前许多临床一线抗肿瘤药物如米托蒽醌(mitoxantrone)、依托泊苷(etoposide,VP16)等都是topo II抑制剂。Topo酶是真核生物体内广泛存在的一类关键核酶，广泛分布于真核和原核细胞中，在细胞生命周期中起着重要的作用，参与了DNA的复制、转录、重组、修复和有丝分裂等不同生理过程，其主要的功能是调节、催化DNA的断裂和重连接。

人类topoII主要编码α和β两种亚型，两者氨基酸序列约有70％的同源性，但在细胞中的分布和功能截然不同。Topo IIα主要存在于核浆中，对DNA复制、染色体浓缩和分离方面起作用，其表达具有细胞周期依赖性，G1期最低，S期增加，G2/M期最高。此外，topo IIα在增殖较快的细胞中有较高表达，其水平是静止细胞的数倍，而在不分裂的正常细胞中并不表达，被认为是肿瘤细胞增殖的一个重要标志物，在肿瘤的发生、发展和化疗耐药中起了重要的作用。由于癌细胞与正常细胞最大的区别在于其不受控的、异常活跃的快速增殖分裂，因此抑制topo IIα的高活性可以达到杀死肿瘤细胞、抵抗耐药的目的。另一个亚型topoIIβ则主要分布于核仁内，其表达没有细胞周期性，在正常和肿瘤细胞中的表达没有区别。

现有的研究表明，topo II抑制剂目前存在的骨髓抑制、心脏毒性、耐药等副作用很可能与抑制β亚型有关，目前研究更倾向于毒性相对较低的topo IIα抑制剂。这是基于topo IIα在多种肿瘤细胞中高表达的事实，尤其在肺癌、结肠癌、子宫颈癌、卵巢癌、乳腺癌等表达含量更高，因此topo IIα抑制剂可用于多种肿瘤的化学预防与治疗，成为抗肿瘤药物领域的研究热点。

发明内容

本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供一类兼具topo IIα抑制活性和肿瘤靶向作用的蒽二酮类似物、药学上可接受的盐或者药物组合物，经实验验证其具有较好的抗肿瘤效果，有望成为治疗指数较高、副作用低可用于临床的抗肿瘤药物，解决现有技术中可用于治疗实体瘤、淋巴瘤、血液瘤等topo II抑制剂种类较少、疗效不够确切以及毒性较大等问题。

本发明的设计思路：米托蒽醌是临床常用的蒽二酮类topo II毒剂，与其他抗肿瘤药物如阿霉素、5-氟尿嘧啶、环磷酰胺等相比，其毒性更低且抗瘤谱广，临床上已作为多种实体瘤(如卵巢癌、前列腺癌、乳腺癌等)和血液瘤的化疗药物，还可用于复发性和进行性多发性硬化症的治疗。由于蒽二酮母核是其发挥抗肿瘤活性的药效团结构，因此本发明在设计新型topo II抑制剂时，保留蒽二酮骨架不变的前提下考虑引入其他的取代基。而在取代基的选择上，本发明主要以如何增强抑制剂的活性、降低毒性为基本出发点。

本申请的发明人在本案实践中发现增强抑制剂分子与活性中心蛋白骨架(关键氨基酸)的结合不仅能提高抑制剂的活性，还能减少和对抗由细菌、病毒、靶点蛋白变异等多种因素引起的耐药，并在进一步的研究中设计、合成了如下通式(I～III)所示的蒽二酮衍生物。