[发明专利]一种博舒替尼的制备方法

说明书

本发明属于化工制药领域，具体涉及一种博舒替尼的制备方法。本发明中提供的博舒替尼制备方法采用6‑甲氧基‑7‑[3‑(4‑甲基‑1‑哌嗪)丙氧基]‑4‑氨基‑3‑喹啉甲腈与2,4‑二氯‑5‑甲氧基溴苯偶联反应获得博舒替尼化合物，本发明采用偶联反应制备博舒替尼，相比现有技术中的方案，本申请方案路线简洁、条件温和、总体产率良好。另外，本发明采用活性铜试剂作为偶联反应催化试剂，价格低廉。另外，本发明的合成方法应用于工业生产安全性良好，成本经济，具有良好的实际生产意义。

技术领域

本发明属于有机合成路线设计领域，具体涉及一种博舒替尼的制备方法。

背景技术

博舒替尼(Bosutinib)是由美国惠氏制药公司(Wyeth Pharmaceuticals)研制的一种强效蛋白激酶Src/Ab1双重抑制剂，除抑制多种人肿瘤细胞中Src蛋白的自主磷酸化外，亦抑制Src/Ab1底物的磷酸化过程。2010年9月经欧盟批准用于治疗慢性粒细胞性白血病(CML)；2012年9月，该药经美国FDA批准上市，商品名为Bosulif，主要用于慢性期、加速期或急变期费城染色体呈阳性的慢性粒细胞性白血病成年患者的治疗。

关于博舒替尼的制备方法已有很多报道，按照喹啉环的合成方法及各片段的构建顺序可以总结为以下几条合成途径：

(1)苯胺衍生物与(Z)-3-乙氧基-2-腈基-丙烯酸乙酯或乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯发生Gould-Jacobs缩合、环化生成4-氧代-3-喹啉甲腈衍生物，之后与三氯氧磷、氯化亚砜等氯化试剂生成4-氯-3-喹啉甲腈衍生物，最后氯代中间体与2,4-二氯-5-甲氧基苯胺偶联制得博舒替尼。此合成路线是目前博舒替尼的主要制备方法，但由于环化反应需要高温及氯化反应需要使用三氯氧磷、氯化亚砜等影响环境的危险品，进而限制了该工艺的产业化前景。报道此种合成路线的文献主要有WO2003093241、WO2004075898、WO200244166、US990406573、CN101012225A。

(2)以香草酸甲酯为原料，引入异丙基保护羟基，随后经硝酸硝化，铁粉-氯化铵体系还原制得4-异丙氧基-5-甲氧基-2-氨基苯甲酸甲酯，4-异丙氧基-5-甲氧基-2-氨基苯甲酸甲酯与DMF-DMA发生缩合，之后中间体与乙腈在正丁基锂作用下成环生成4-氧代-3-喹啉甲腈衍生物，进而在三氯氧磷、氯化亚砜等氯化试剂生成4-氯-3-喹啉甲腈衍生物，最后氯代中间体与2,4-二氯-5-甲氧基苯胺偶联制得博舒替尼。由于有机金属锂试剂的反应需要在超低温-78℃下进行，另外亦涉及到三氯氧磷、氯化亚砜等剧毒化学品的使用，以上弊端均使得此种制备方法很难产业化。此种合成路线为WO2003093241、BiorganicMedicinalChemistry Letters,2000,10,2477-2480、Journal of Medicinal Chemistry,2001,44,3969-3977所报道。

(3)以2-甲氧基-5-硝基苯酚为原料，与1-溴-3-氯丙烷反应制得2-(3-氯丙氧基)-1-甲氧基-4-硝基苯，之后在碘化钠的作用下与4-甲基哌嗪反应得到2-[3-(4-甲基-1-哌嗪)丙氧基]-1-甲氧基-4-硝基苯。经钯碳催化氢化后，苯胺衍生物与2-氰基-N-(2,4-二氯-5-甲基苯基)乙酰胺、原甲酸三乙酯经Combes法缩合，之后缩合产物经三氯氧磷催化，进行傅-克反应关环得到博舒替尼。此路线采用汇聚式方法合成，大大缩短了反应步骤，总体收率较高。但2-氰基-N-(2,4-二氯-5-甲基苯基)乙酰胺试剂较难制备。另外，这种合成路线亦涉及到三氯氧磷这种高危化学的使用，不安全因素增大，难以工业化生产。此种路线为WO2005019201报道。