[发明专利]1,3,5-苯三甲酸三甲酯的合成方法及其应用

说明书

本发明公开了一种1,3,5‑苯三甲酸三甲酯的合成方法，是以3‑甲氧基丙烯酸甲酯或者3,3‑二甲氧基丙酸甲酯为原料，在碱催化条件下，经过自身分子缩合和环化反应合成目标产物；本发明还公开了1,3,5‑苯三甲酸三甲酯的一种应用，它可以作为标准品，用于检测和监控农药氟啶虫酰胺及其中间体的合成。本发明所提供的合成方法操作简单，缩合中间体无需分离，一锅式反应得到产物，过程易于控制，所得1,3,5‑苯三甲酸三甲酯的收率为40%。

技术领域

本发明属于制药领域，涉及一种有机中间体的合成方法，具体地说，是1,3,5-苯三甲酸三甲酯的一种合成方法及其应用。

背景技术

在药物的合成过程中，杂质的生成不仅会对合成反应产生巨大的影响，而且产生的杂质会直接或间接的影响着药品的质量，因此也影响到药物的应用。对合成过程中的杂质进行有效的监控对于保证产品收率以及降低杂质对药物有效性的影响起着关键的作用。

氟啶虫酰胺(flonicamid或flunicotamid)是日本石原产业株式会社发现的一种新型低毒吡啶酰胺类昆虫生长调节剂类杀虫剂，化学名称为N-氰甲基(三氟甲基)烟酰胺；化学式为C₉H₆F₃N₃O。结构式如下：

用途广泛的农药氟啶虫酰胺常常可以采用如下方式合成：

在第一步反应中，也就是制备中间体N-(2-甲氧基羰基乙烯基)-4,4,4-三氟-3-酮-1-丁烯胺的产物中，分离并鉴定出了一种杂质1,3,5-苯三甲酸三甲酯，在氟啶虫酰胺之前的文献中并没有关于这种杂质的相关报道，该杂质的存在会影响中间体N-(2-甲氧基羰基乙烯基)-4,4,4-三氟-3-酮-1-丁烯胺的含量，如果分离不理想，也会随着中间体一直带入后续反应中，影响最终产品氟啶虫酰胺的质量。

因此寻求一种操作简单、易于控制的1,3,5-苯三甲酸三甲酯的合成方法，以其作为标准品检测和监测氟啶虫酰胺及其中间体的合成已至关重要。

1,3,5-苯三甲酸三甲酯是一种有机中间体，用于合成聚合物、药物、染料以及其它有机化合物(特开昭223946A，2007年)。以往的文献报道，1,3,5-苯三甲酸三甲酯常规的合成方法主要是以均苯三甲酸酯化而来(ChemSusChem，2017,Vol.10，No.4,667；WO2014165277)，均苯三甲酸可以由均三甲苯、二甲基苯甲酸、二甲基苯甲醛等原料经过氧化制得(Huaxue Fanying Gongcheng Yu Gongyi,2012，Vol.28，No.6,572；CN 106431887；CN107698436)，其制备方法如下：

氧化需要用到高锰酸钾类或者重铬酸钾类的氧化剂，会产生很多含锰或含铬废水。

石井康敬提出了一种不同的合成方法(特开昭223946A，2007年)，采用以下两类原料合成1,3,5-三吸电子基取代苯：

反应必须的催化剂是Lewis酸，是类似于CeCl₃，GdCl₃，Yb(OTf)₃，Sm(OTf)₃，ZrCl₂，InBr₃等化合物，必须含有3、4、12、13、14以及15族的金属元素，反应除了溶剂外，同时需要加入辅助性的有机酸如醋酸等，反应时间较长，一般需要6小时；在反应结束后，会产生含有以上金属化合物的废水，对环境产生污染。而且，文献中未对反应物提供明确的分离方法，产物收率仅以气相检测为依据，并不能代表真实的分离收率。

发明内容