[发明专利]一种(E)-辛-4-烯-1,8-二酸的制备方法有效

专利信息
申请号: 201811224813.3 申请日: 2018-10-19
公开(公告)号: CN109232222B 公开(公告)日: 2021-03-23
发明(设计)人: 魏文国;熊凯;王亚军 申请(专利权)人: 武汉嘉诺康医药技术有限公司
主分类号: C07C51/08 分类号: C07C51/08;C07C57/13;C07C253/30;C07C255/09
代理公司: 武汉宇晨专利事务所 42001 代理人: 余晓雪
地址: 430075 湖北省武汉市东湖*** 国省代码: 湖北;42
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摘要:
搜索关键词: 一种 制备 方法
【说明书】:

本发明属于化学合成领域,具体涉及一种(E)‑辛‑4‑烯‑1,8‑二酸的制备方法。以溴乙腈为起始原料,通过与金属单质反应,得到溴乙腈的金属合物,然后与1,4‑二溴‑2‑丁烯制备得到(E)‑辛‑4‑烯‑1,8‑二腈,(E)‑辛‑4‑烯‑1,8‑二腈经过水解得到(E)‑辛‑4‑烯‑1,8‑二酸。该方法起始物料廉价易得,第一步反应后经过分液萃取和浓缩等简单后处理步骤,第二步氰基碱水解成羧酸后,或者氰基酸水解成脂类后,再经过简单萃取就能得到99%以上纯度的产品。该工艺反应和后处理操作简单,所得到产品质量高,不需进一步纯化即可满足使用要求。该发明工艺绿色环保,经济实用,非常适于工业化生产。

技术领域

本发明属于化学合成领域,具体涉及一种(E)-辛-4-烯-1,8-二酸的制备方法。

背景技术

(E)-辛-4-烯-1,8-二酸是米库氯铵关键中间体,结构式如下:

米库氯铵是具有如下结构的非去极化型肌松药,其化学结构属苄异喹啉类化合物:

米库氯铵用于气管插管和维持肌松,静注后肌松起效快(2分钟),持续时间短(15分钟),随剂量增加而起效迅速,但作用持续时间延长不多。

米库氯铵的制备方法在现有技术中多有报道,例如欧洲专利EP0181055A1报道了6,7-二甲氧基-2-甲基-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉经过拆分、季铵盐化和酯化三步得到米库氯铵。其中最后一步酯化的关键原料为(E)-辛-4-烯-1,8-二酸。

Sisido,K.et al..等人(Journal of Organic Chemistry,1962,vol.27,p.2681–2683)报道了(E)-辛-4-烯-1,8-二酸的合成,反应如下:

该工艺使用刺激性、毒性大且容易挥发的液氨做溶剂,需要在零下40℃反应;并且用到了极易燃烧和变质的金单质锂。Pan Li,et al..等人(J.Org.Chem.1999,64,2259-2263)在做化合物2的过程中将碱换成了工业上易得的二异丙基胺基锂(LDA),但反应仍然需要低温,且LDA也是易燃易爆物品。

发明内容

针对现有技术中存在的问题,本发明旨在提供一种(E)-辛-4-烯-1,8-二酸的制备方法,具体包括如下步骤:

步骤一:

向金属单质的悬浊液(金属单质和溶剂的混合物,不是均匀溶液)中缓慢滴加卤代乙腈溶液,加热至35℃以上以引发反应,然后将反应液降温至-10-30℃(优选为-10-10℃),继续缓慢滴加卤代乙腈溶液,滴加完毕后继续在-10-30℃(优选为-10-10℃)下搅拌1-3小时;

降温后加入的卤代乙腈的量为降温前加入的卤代乙腈的量的8-20倍;

然后在-10-30℃(优选为-10-10℃)条件下,将1,4-二卤-2-丁烯溶液滴加至上述反应体系中,滴完后保持温度在-10-30℃(优选为-10-10℃),继续搅拌直至反应完全,然后在反应液的温度为-10-0℃条件下,淬灭反应,接着向反应液中加乙酸乙酯萃取,将萃取后的有机相洗涤、干燥、过滤,所得滤液减压浓缩得到中间产物(E)-辛-4-烯-1,8-二腈粗品;

步骤二:

将上述步骤得到的中间产物用乙醇溶液溶解后,向其中加入碱,加热进行回流反应,直至反应完全后,减压浓缩除去乙醇,然后进行分液,收集水层,将水层的pH调至2-5,静置析晶,抽滤,滤饼用体积比为1:2的石油醚和乙酸乙酯的混合溶液在60℃下重结晶得(E)-辛-4-烯-1,8-二酸;

所述金属单质为锌或镁;

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