[发明专利]一种重症急性胰腺炎肠黏膜屏障保护药物及其用途

说明书

本发明属于医药领域，涉及一种重症急性胰腺炎肠黏膜屏障保护药物及其用途。所述药物至少含有治疗剂量的远志山酮III，还可以进一步含有香荚兰乙酮或盐酸黄连素中的至少一种。所述药物的优选制剂剂型为口服液体制剂，优选的制剂辅料包括丙二醇、乙醇、羧甲基纤维素、微晶纤维素、聚山梨酯80、山梨醇和纯化水。所述药物中远志山酮III对急性胰腺炎模型动物的肠黏膜屏障表现出良好的保护作用，香荚兰乙酮或黄连素对胰腺的炎症具有抑制效果，对肠黏膜屏障也有保护趋势。因此，远志山酮III单独或与香荚兰乙酮或黄连素联合使用在重症急性胰腺炎中具有潜在的临床应用价值。

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种重症急性胰腺炎肠黏膜屏障保护药物及其用途。

背景技术

急性胰腺炎（Acute pancreatitis）是常见的急性腹部疾病，主要表现为突发腹痛和血淀粉酶增高。其中多数患者症状较轻，通过对症治疗能够治愈。但部分患者病情进展迅速，肠道菌群移位，易并发全身感染、胰腺坏死并导致多器官功能衰竭而导致死亡。这种严重的急性胰腺炎称为重症急性胰腺炎（Severe acute pancreatitis）。目前认为导致胰腺炎症的原因包括胆汁内的卵磷脂被胰液内的卵磷脂酶A分解为溶血卵磷脂，对胰腺产生毒害作用；或者胆道细菌释放的激酶将胰酶激活损害和溶解。这些物质将胰液中的胰酶原转化成胰蛋白酶，渗透入胰腺组织也可引起自身消化。胆源性疾病如胆管微小结石、饮酒过度、胰腺组织缺血性损伤、高脂血症及血黏度增加、Oddi 括约肌功能障碍、不良用药、胰腺肿瘤、胰腺转移瘤手术等均可能引发重症急性胰腺炎。胰酶的自身消化、缺血缺氧导致的氧化应激、炎症因子都参与了重症急性胰腺炎的病情发生和进展过程。

重症急性胰腺炎是一种严重的致死性疾病，患者死亡率较高。尽管在过去十年中死亡率总体上得到了降低，但根据各种研究，重症急性胰腺炎仍然是一种严重威胁患者生命的疾病，报道的患者死亡率从10％到85％不等。 重症急性胰腺炎的病程复杂，累及诸多器官，其治疗也很复杂。患者往往在发病1～2周后，出现促炎症反应向抗炎症反应的转变，在此过程中患者易发生肠道菌群移位。肠道菌群易位和坏死组织继发的全身感染被认为是重症急性胰腺炎死亡率高的主要原因。因此，利用抗生素控制感染或者采用手术方法移除感染的坏死组织避免败血症的发生，是目前的主要治疗手段。然而，一些报告显示，与手术延迟或不采用手术治疗相比，胰腺坏死的早期手术治疗可能导致更差的预后。对于抗菌药物的应用而言，目前的指南也不建议在早期启动抗菌治疗。

除抗菌药物外，目前用于重症急性胰腺炎的药物还包括：用于抑制胰液分泌的药物，如生长抑素及其类似物包括奥曲肽（善宁）和施他宁等；用于抑制胰酶活性的药物如乌司他丁、加贝酯；改善胰腺微循环药物的如前列腺素E1制剂、血小板活化因子受体拮抗剂。

肠黏膜屏障损伤是重症急性胰腺炎的并发症之一，易导致胃肠道功能衰竭。其特征是肠腔内毒素释放，肠道细菌移位到肠外部位和全身循环，导致肠道通透性增加和炎症介质和细胞因子的释放，这一过程在重症急性胰腺炎的进展中发挥关键作用。在重症急性胰腺炎的早期阶段，感染性坏死、器官衰竭都与肠黏膜屏障损伤有关。

重症急性胰腺炎引发肠黏膜屏障损伤的确切机制尚未完全阐明。以前的研究表明，肠黏膜屏障损伤可能与炎症介质释放、氧化应激、胃肠激素紊乱、肠道供血不足、缺血再灌注损伤等有关。在抗氧化应激药物中，目前已经发现香荚兰乙酮(Apocynin)对重症急性胰腺炎引发的肠黏膜屏障损伤模型具有保护作用，并减轻胰腺炎症病变，其保护作用可能与其抗炎、抗氧化活性有关。作为泻下药物的大黄，也被发现可通过调控肠道Toll样受体保护肠道黏膜屏障，减轻胰腺炎症。黄连的有效成分盐酸黄连素（Berberine）在多种动物模型中被证实对肠屏障功能具有保护作用，近年来也已被证实对重症急性胰腺炎引发的肠黏膜屏障损伤模型具有保护作用，并减轻胰腺炎症病变，其作用机制可能是通过降低血液中二胺氧化酶和内毒素有关。

总体而言，虽然重症急性胰腺炎患者死亡率已显著降低，但仍然高达10％以上。对于重症急性胰腺炎引发肠黏膜屏障损伤的针对性药物比较少。

发明内容