[发明专利]鞘氨醇激酶1及其融合蛋白及其用途

说明书

本发明提供了属于生物医药技术领域，具体涉及鞘氨醇激酶1及其融合蛋白及其用途，一种鞘氨醇激酶1或具有其活性的氨基酸序列在制备用于预防和/或治疗肥胖、高血脂症或糖尿病的蛋白质类药物中的用途。本发明还提供了一种蛋白质类药物，所述蛋白质类药物包含鞘氨醇激酶1或具有其活性的氨基酸序列。本发明还提供了上述蛋白质类药物、编码基因、表达构建体、所述的宿主细胞在制备用于预防和/或治疗肥胖、高血脂症或糖尿病的药物中的应用。本发明人发现鞘氨醇激酶1及其融合蛋白具有显著的降血糖作用和减轻体重作用，可用于制备肥胖等代谢性疾病的控制和糖尿病的蛋白质类药物。

技术领域

本发明属于生物制药领域。具体地，本发明涉及鞘氨醇激酶1的用途，更具体地，本发明涉及一种鞘氨醇激酶1的融合蛋白，尤其涉及一种含有鞘氨醇激酶1和FC序列的融合蛋白及其用途。

背景技术

肥胖和2型糖尿病(T2DM)是困扰现代社会的主要公共健康问题之一。肥胖及其伴随的胰岛素抵抗是2型糖尿病发病的关键因素，据调查，80-90％的2型糖尿病患者超重或肥胖(邹大进等,上海医学,2014,37(9),729～734)。因此，有效控制血糖和体重始终是有关研究领域的焦点课题。据统计，目前全球2型糖尿病的发病人群已经达到4亿，占所有糖尿病患者的90％-95％。目前治疗糖尿病的药物主要包括胰岛素和口服降糖药如二甲双胍，但是这些药物的缺点在于容易引起低血糖，并且在对患者体重的控制等方面没有明显作用。另一类药物是GLP-1受体激动剂药物，如诺和诺德公司的利拉鲁肽，礼来公司的杜拉鲁肽等。这类药物在控制血糖的同时也有减轻体重的效果，但是主要是通过抑制患者食欲和控制患者的进食量来实现，大大降低了患者的生活质量。

在人体内还有一类在调控代谢中起到非常重要作用的酶类物质，如鞘氨醇激酶1(SphK1)等，SphK1作为新近发现的脂质激酶家族，从进化上讲在人、小鼠、酵母和植物中是保守的，该酶属于鞘脂代谢途径中的一种关键酶，催化由鞘氨醇形成鞘氨醇-1-磷酸(S1P)，是调控神经酰胺和鞘氨醇-1-磷酸(S1P)合成的“变阻器”。SphK1催化神经酰胺的代谢产物鞘氨醇生成S1P。S1P与受体结合后可调控细胞生长、凋亡、分化、造血等细胞过程。SphK1/S1P信号通路参与了多种生物学过程和疾病的发生，包括肿瘤发生和糖尿病。现有技术表明SphK1可以分泌到细胞外，但是对其在胞外的作用以及是否存在胞外的受体还不清楚(Venkataraman K,等.Biochemical Journal,2006,397(3):461-71.)。进一步地，缺失SphK1的小鼠在高糖高脂饮食下会促进胰腺细胞凋亡，从而诱发糖尿病的形成(Qi Y,等Faseb Journal,2013,27(10):4294-4304)。另外，糖尿病小鼠在注射了带有人SphK1基因的腺病毒之后，与对照组小鼠相比显示了降低的血糖和血脂水平。目前对SphK1在研究主要是基于其在细胞内的作用，因此以该蛋白为靶点开发的药物主要是使用其抗体或拮抗剂，并没有直接将该蛋白制成药物进行治疗。另一种是以病毒等为载体将SPHK1基因倒入到细胞进行基因治疗，例如用腺病毒作为载体的基因治疗，然而该方法很容易在体内产生抗药性，而治疗糖尿病等代谢性疾病需要长期用药，这就限制了该方法的使用。因此，基于人SPHK1基因进行药物研发具有广阔的前景。

发明内容

基于以上，本发明的目的是针对现有技术的不足，提供一种鞘氨醇激酶1的用途。发明人意外的发现，直接将SphK1制成蛋白质类药物，使其可以不进入细胞内，在细胞外就能发挥功能，具有显著的降血糖作用和减轻体重作用。因此，本发明提供了一种鞘氨醇激酶1在制备用于预防和/或治疗肥胖、高血脂症或糖尿病的药物中的用途。本发明还提供了一类蛋白质类药物，所述药物包含鞘氨醇激酶1(SPHK1)，本发明还提供了所述蛋白质类药物的制备方法及其用途。与现有技术相比，本发明提供的蛋白质类药物可显著降低血糖、血脂、体重和改善脂肪代谢。

一方面，本发明提供了一种鞘氨醇激酶1或具有其活性的氨基酸序列在制备用于预防和/或治疗肥胖、高血脂症或糖尿病的蛋白质类药物中的用途。