[发明专利]一种芳香硫醚类化合物及其农药和医药用途

说明书

本发明涉及一种芳香硫醚类化合物及农药和医药用途。本发明的芳香硫醚类化合物具有很好的抑制医学白色念珠菌活性，本发明的芳香硫醚类化合物对SARS冠状病毒主蛋白酶具有很好的抑制活性，本发明的芳香硫醚类化合物具有很好的杀虫活性、抗农业病害真菌活性、抗农业植物病毒活性。可用于制备农用杀虫剂、农用杀菌剂或农用抗病毒剂，以及医用抗真菌药物或医用抗病毒药物。

技术领域

本发明涉及一种芳香硫醚类化合物及其农药和医药用途，具体涉及一种芳香硫醚类化合物及其在制备农用杀菌剂方面的用途，在制备农用抗病毒剂方面的用途，在制备农用杀虫剂方面的用途，在制备医用抗真菌药物的用途和在抗SARS冠状病毒感染药物方面的用途。

技术背景

乙酰乳酸合成酶(acetohydroxyacid synthase，AHAS，E.C.2.2.1.6)是催化支链氨基酸缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸生物合成途经的第一个关键酶，该生命过程不存在于哺乳动物体内，因此靶向AHAS的抑制剂对人体具有生物安全性(Duggleby，R.G.，etal.J.Biochem.Mol.Biol. 2000，33，1-36)。在上世纪80年代，科学家们确认了乙酰乳酸合成酶可以作为除草剂的靶标之后，各个国家相继推出一系列AHAS抑制剂，当前世界范围内以AHAS为靶标的抑制剂有磺酰脲类(SU)、咪唑啉酮类(IMI)、三唑并嘧啶类(TP)、嘧啶水杨酸类(PTB)、磺酰胺羰基三唑啉酮类(SCT)，这些除草剂普遍具有低毒、杀草谱广以及选择性高的特点。其中嘧草硫醚除草剂本质上属于嘧啶水杨酸类化合物的一种。嘧草硫醚是日本组合化学公司研制，由组合化学公司、埯原公司和美国杜邦公司共同开发，于上世纪90年代上市的新一代广谱除草剂，目前主要用来防治棉花杂草包括马唐、稗草、牛筋草、和狗尾草等多种常见的杂草。嘧草硫醚是由一个4，6-二甲氧基嘧啶环以及水杨酸两部分以硫原子相连组成(Nezu，Y.，et al.J. Pesticide Sci.1999，24，217-229)。

某些含嘧啶环的化合物表现出很好的杀虫活性，如嘧啶威等(徐英等，农药，2011，50， 474-478)；某些含嘧啶环的化合物也表现出很好的杀菌活性，如甲基嘧菌胺等(陈美航等，农药，2017，474-477)；我们在此前研究发现，某些含有嘧啶环的二硫醚类化合物表现出如化合物3-32表现出很好的SARS冠状病毒主蛋白酶的抑制效果(Wang，J.G.etal.Eur.J.Med. Chem.2017，137，450-461)。

以上这些事实表明芳香硫醚类化合物可能表现出杀菌、杀虫、抗病毒活性。

嘧草硫醚、嘧啶威、甲基嘧菌胺以及化合物3-32的结构式如下所示。

发明内容

本发明的目的在于提供一种芳香硫醚类化合物及其农药和医药用途，特别是其在制备杀菌剂、杀虫剂和抗病毒剂的相关农药的用途，以及其在制备抗SARS冠状病毒感染、抗白色念珠菌感染的相关医药的用途。

本发明的芳香硫醚类化合物为：

本发明的芳香硫醚类化合物是通过下列反应式获得

对于条件A，指的是苯环含有氰基(-CN)取代的苯硫酚类为原料。这种情况下，将含有氰基取代的苯硫酚(1)在溶解在乙腈中，适量三乙基胺催化的条件下与2-氯-4，6-二甲氧基三嗪 (2)在室温下搅拌过夜，萃取后柱层析即得到目标化合物(3)，。

对于条件B，指的是苯环含有羧基(-COOH)的取代苯硫酚为原料。这种情况下，将含有羧基取代的苯硫酚(1)，2-氯-4，6-二甲氧基三嗪(2)和甲醇钠溶于甲醇中，加热回流5小时，萃取后柱层析后得到目标化合物(3)。