[发明专利]一种2;5-双取代硫代吗啡啉类化合物的制备方法

说明书

本发明公开了一种2,5‑双取代硫代吗啡啉类化合物的制备方法，属有机化学合成技术领域。该方法在三氯化硼作用下，硼和硫同时加成到碳碳双键上，制备出非对映选择性的2,5双取代硫代吗啡啉类化合物。与现有合成方法相比，本发明方法最大的特点是使用三氯化硼作硼源，无需金属参与反应，反应条件温和，快速高效，操作简单，非对映选择性高，产物转化率高，极具推广应用价值，有利于工业化生产。

技术领域

本发明属于有机化学合成技术领域，涉及2,5-双取代硫代吗啡啉的合成方法，具体涉及非金属催化条件下，通过烯烃的双官能团化，实现2,5-双取代硫代吗啡啉类化合物的合成。

背景技术

硫代吗啡啉广泛存在于药物、农产品及天然产物中，往往具有很好的生物活性，比如局部麻醉药，抗惊厥药，抗炎药和抗糖尿病药物等；Sutezolid A，硝呋替莫，硫代嗪和阿特米松B正在进行人类临床试验，分别用于治疗疟疾、恰加斯病、精神病和结核病。发展和探索高效合成硫代吗啡啉类化合物的合成新方法具有重要的意义。

硫硼化反应作为一种硫和硼同时加成到碳碳不饱和键上的方法，一步反应实现了硫代和硼化两个过程，是构建含硫硼酸/酯类化合物的最有效，最原子经济性的方法之一。1993年，Miyaura、Suzuk等报道了四(三苯基磷)钯催化的端炔的硫硼化反应，这是最早的碳碳不饱和键的硫硼化反应(J.Am.Chem.Soc.,1993,115,7219-7225.)。Fernandez等利用RS–Bpin(R＝Ph，Bn，Tol)的Lewis酸性与羰基氧反应，实现了不饱和α,β-不饱和醛/酮的硫硼化反应(J.Org.Chem.,2015,80,2148-2154)。最近，Blum报道了炔烃的分子内硫硼化反应，2-炔基苯甲硫醚在儿茶酚氯硼酸酯的作用下发生反应，得到了硫硼化产物(Angew.Chem.Int.Ed.,2016,55,14286-14290)。Ingleson报道了三氯化硼促进的2-炔基苯甲硫醚的硫硼化反应(Angew.Chem.Int.Ed.,2017,56,354-358)。但还未有文献报道烯烃的硫硼化反应。与炔烃相比较，烯烃的电子云密度低，且反应性能低，因此烯烃的硫硼化反应更具有挑战性。因此，实现烯烃的硫硼化反应的高效方法，并将其用于硫代吗啡啉的合成，具有广阔的应用前景。

发明内容

本发明目的在于克服现有技术缺陷，提供一种BCl₃参与的烯烃硫硼化反应制备硫代吗啡啉类化合物的方法，非对映选择性高、实现适用性广、收率高且催化剂廉价的工业化生产需求。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

所述2,5-双取代硫代吗啡啉的制备方法通过如下步骤实现：将式I所示的硫醇胺类化合物，无机碱Na₂CO₃和溶剂1,2-二氯乙烷加入到圆底烧瓶中，搅拌下加入BCl₃，搅拌反应，反应后分离纯化，得到硫代硼酸类化合物。硫代硼酸类化合物在有机碱三乙胺的作用下，进一步与频那醇反应，反应结束后分离纯化，即得到式II所示的2,5-双取代硫代吗啡啉类化合物

式I和式II中，R代表C1-5烷基，苄基。R优选：C1-3烷基，苄基。

具体的，所述BCl₃的加入量优选为硫醇胺类化合物摩尔量的1.2倍；无机碱Na₂CO₃的用量优选为硫醇胺类化合物摩尔量的1.05倍，溶剂为1,2-二氯乙烷。硼酸酯的制备过程中，频哪醇的用量是硫代硼酸类化合物摩尔量的1.1倍，三乙胺的用量是硫代硼酸类化合物摩尔量的15倍，所用溶剂是二氯甲烷。

本发明优点在于：与现有合成方法相比，本发明方法最大的特点是使用BCl₃，无需金属参与反应，反应条件温和，操作简单，选择性好，产物转化率高，达50％以上，适用性广。快速高效，极具推广应用价值，有利于工业化生产。

具体实施方式