[发明专利]一种缩宫素注射液的制备方法

说明书

本发明公开了一种缩宫素注射液的制备方法，包括以下步骤：(1)配制器1中加入热注射用水，然后加入缩宫素溶液，搅拌均匀，并冷却；(2)配制器2中加入热注射用水，然后加入防腐剂，搅拌均匀；(3)将配制器2中的溶液冷却后转移至配制器1中，搅拌均匀，并调节pH值为3.4‑3.6；(4)加注射用水定容，然后除菌过滤；(5)置于2‑5℃下冷藏16‑24h；(6)除菌过滤；(7)灌封。本发明根据小分子活性肽冷藏时可沉淀析出，而缩宫素则不会沉淀这一新发现，在现有缩宫素注射液生产工艺中增加冷藏除杂步骤，同时控制相应pH、温度和时间可显著降低缩宫素注射液中的杂质含量，除杂率为50‑70％。

技术领域

本发明属于制药技术领域，具体涉及一种缩宫素注射液的制备方法。

背景技术

缩宫素又称催产素，是一种肽类激素，由垂体后叶分泌，由9个氨基酸组成，在“1”和“6”位的甲硫氨酸残基，以双硫键形式形成一个9肽的环状结构。缩宫素是哺乳动物和人垂体后叶激素的主要成分之一，也是一种较常用的妇科药物，临床主要用于引产、产后出血、子宫复位不良及促使排乳等。缩宫素的生产，过去主要通过对猪、牛脑垂体的组织提取进行，现阶段随着多肽化学合成方法的发展，主要通过化学合成的方法进行，对于化学合成方法，原料易引入多种缩宫素的结构类似物，如二聚体，非对映异构体，断裂肽，开环肽等，这些杂质极易引起人体的过敏反应，导致皮疹、瘙痒、呼吸困难、过敏性休克等严重不良反应。现有缩宫素注射液的生产工艺未对这些杂质进行除杂，杂质含量高达20-30％，受不同工艺影响甚至更高，且由于这些杂质与缩宫素结构类似，目前尚未有较好的除杂工艺。

发明内容

本发明的目的在于：针对上述现有缩宫素注射液生产工艺除杂困难、杂质含量高的问题，本发明提供一种缩宫素注射液的制备方法。

本发明采用的技术方案如下：

一种缩宫素注射液的制备方法，包括以下步骤：

(1)配制器1中加入热注射用水，然后加入缩宫素溶液，搅拌均匀，并冷却；

(2)配制器2中加入热注射用水，然后加入防腐剂，搅拌均匀；

(3)将配制器2中的溶液冷却后转移至配制器1中，搅拌均匀，并调节pH值为3.4-3.6；

(4)加注射用水定容，然后除菌过滤；

(5)置于2-5℃下冷藏16-24h；

(6)除菌过滤；

(7)灌封。

现有缩宫素注射液在除菌过滤后直接灌封，而本发明在除菌过滤后置于2-5℃下冷藏16-24h，然后再次除菌过滤、灌封。缩宫素中的杂质多为小分子活性肽，通常为6肽以下，而缩宫素为9肽，通过冷藏，小分子活性肽沉淀析出，而缩宫素则不会，本申请发明人根据这一新发现，在现有缩宫素注射液生产工艺中增加冷藏步骤，同时控制相应pH、温度和时间可显著降低缩宫素注射液中的杂质含量。

值得一提的是，缩宫素注射液通常在2-8℃下储存，储存过程中，也会出现沉淀，但本领域技术人员一般认为是储存过程中，缩宫素氧化、变性，肽键水解导致肽链断裂，而在变性状态，缩宫素易发生化学反应形成中间体，而中间体溶解度低，易于聚集，进而形成肉眼可见的沉淀，因而不会想到，储存前期出现的沉淀实际上是缩宫素本身含有的沉淀。

进一步地，步骤(1)中，还加入有抗坏血酸。抗坏血酸是一种含有6个碳原子的酸性多羟基化合物，也是一种典型的抗氧化剂，一方面通过抑制缩宫素注射液氧化，提高其稳定性，另一方面，抗坏血酸的羟基可与电负性大的原子形成氢键，而C和N均为电负性较大的原子，因此，抗坏血酸中的羟基可同时与肽键中的C和N原子形成氢键，这样，肽键的稳定性通过抗坏血酸得到有效提高，可降低储存过程中肽链断裂的可能性，并且，氢键是一种比离子键弱得多的静电吸引力，不会对杂质沉淀造成影响。