[发明专利]一种N-羟基-5-取代-1H-吡唑-3-甲酰胺化合物及其制备方法和用途

说明书

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种N‑羟基‑5‑取代‑1H‑吡唑‑3‑甲酰胺化合物及其制备方法和用途。本发明提供的该类化合物具体结构为式I所示.本发明还提供了式I中化合物的合成方法及其对酸性鞘磷脂酶的抑制活性。该类化合物可用于开发治疗动脉粥样硬化(AS)、糖尿病、肺气肿、肺水肿、肺部纤维化、囊性纤维化、慢阻肺、肺动脉高压、非酒精性脂肪肝、阿尔兹海默(AD)、多发性硬化症(MS)、脑卒中、抑郁症相关药物。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及式I所示的化合物、其制备方法及其在相关疾病中的应用。

背景技术

神经酰胺是一种重要的第二信使，在信号转导过程中发挥重要作用，参与多种细胞功能，如调节细胞生长、增殖、变异，引起细胞凋亡，调节蛋白质分泌，参与免疫过程及炎症反应等作用(Progress in Lipid Research，2016，61：51-62)。

由酸性鞘磷脂酶水解鞘磷脂是体内生成神经酰胺最快最直接的途径。迄今为止，已发现多种内源性和外源性的因子包括肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素-β(IL-β)、干扰素-γ等，以及氧化应激、离子辐射、紫外线照射、热撞击、创伤、细菌感染和化学试剂等均可以激活酸性鞘磷脂酶，导致神经酰胺的大量生成和聚集。神经酰胺水平升高后，一方面自身可以作为脂质信号分子参与体内信号转导，另一方面在细胞膜聚集，形成脂质信号平台，参与细胞内外的信号转运和物质传递(FEBS Lett，2010，584(9)：1728-1740)。

大量研究表明，酸性鞘磷脂酶-神经酰胺通路参与体内炎症、细胞凋亡和氧化应激等过程，与多种疾病的发生发展密切相关(Progress in Lipid Research，2016，61：51-62；Apoptosis，2015，20：607-620)。目前已发现酸性鞘磷脂酶参与的疾病包括动脉粥样硬化(AS)，糖尿病，肺气肿，肺水肿，肺部纤维化及囊性纤维化(CF)，非酒精性脂肪肝，阿尔兹海默(AD)，多发性硬化症(MS)，抑郁症等(The FASEB Journal，2008，22：3419-3431；Biol.Chem.2015，396：707-736)。

通过抑制酸性鞘磷脂酶，使神经酰胺恢复正常水平，能够有效地缓解相关疾病的病症。但是已报道的酸性鞘磷脂酶直接抑制剂只有底物类似物，二磷酸酯类，3，5-二磷酸肌醇类以及少数的天然产物类。已报到的抑制剂具有选择性差，对类药性差、磷酸酯酶稳定性差、透膜能力差等缺陷，不能应用到相关疾病的药物开发中(Cell Physiol.Biochem.2010，26：01-08)。

因此，酸性鞘磷脂酶是一个潜在的治疗靶点，目前亟需开发新型的抑制剂用于开发治疗相关疾病的候选药物。

发明内容

本发明提供了作为新型酸性鞘磷脂酶直接抑制剂的化合物，制备方法及其在医药中的应用。

本发明提供的化合物如式I所示：

式I中，n＝0-3，R₁选自C₁-C₁₀直链烷基、C₃-C₁₀支链烷基、C3-C₁₀环烷基、苯基、苄基；R₂为单取代双取代，分别位于苯环的邻位、间位或对位，选自氢、C₄-C₈直链烷基或支链烷基、氟、氯、溴、氰基、芳基、杂环基，OR₃；

其中R₂代表的芳基选自苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基；