[发明专利]一种CDK4抑制剂的制备及用途

权利要求书

1.通式(Ⅰ)的化合物

其中，取代基R₁为甲基或乙基；取代基R₂为氯或甲氧基或硝基。

2.通式(Ⅱ)的化合物，

其中取代基R为氟或甲氧基。

3.权利要求1或2所示的通式(I)或(II)的化合物在其药学上可接受的盐。

4.权利要求1或2所述的化合物或权利要求3所述的盐在制备用于预防或治疗与细胞周期蛋白依赖性激酶CDK4抑制剂有关的疾病的药物中的应用。

5.权利要求1或2所述的化合物或权利要求3所述的盐在制备治疗黑色素瘤、肝癌、胃癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、甲状腺癌、结肠直肠癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、食管癌、胃肠道癌的药物中应用。

6.通式(Ⅰ)化合物的制备方法，其特征在于反应历程如式(Ⅲ)，即：

a.将色胺溶于水中，逐滴加入浓盐酸直至固体全部溶解，室温恒压滴加当量乙醛酸和KOH溶液调节pH到3-4左右，室温反应4h至固体析出完全，抽滤、滤饼洗涤，再用甲醇重结晶得到中间体1,2,3,4-四氢-β-咔啉-1-羧酸；

b.取相应的苯甲酸溶于干燥的THF中，滴加入SOCl₂和吡啶，70℃回流1.5h，旋蒸掉溶剂及过量的SOCl₂，密封备用；将1,2,3,4-四氢-β-咔啉-1-羧酸溶于NaOH溶液和1,4-二氧六环混合溶剂中，超声加热至其全部溶解；在冰水浴的条件下将事先准备好的酰氯滴加到上述混合溶液中，剧烈搅拌后室温下反应，滴加过量的盐酸到反应溶液中，至沉淀完全析出，抽滤后滤饼水洗涤，得到产物3；

c.将产物2溶于甲醇或无水乙醇中，-20℃滴加SOCl₂，剧烈搅拌常温下反应，反应完全，旋干溶剂，加入乙酸乙酯溶解，用NaHCO₃溶液洗涤，再用饱和食盐水洗涤，有机层干燥处理，经抽滤、滤液旋干，柱层析得到目标产物4。

7.通式(Ⅱ)化合物的制备方法，其特征在于反应历程如式(Ⅳ)，即：

a：将6.00g色胺溶于90mL水中，逐滴加入浓盐酸直至固体全部溶解，室温恒压滴加4当量乙醛酸和10％的KOH溶液调节pH在3-4左右。室温反应4h至固体析出完全，TLC监测至反应完全，抽滤、滤饼水洗三次、甲醇重结晶得到7.05g的中间体B；

b：取相应的不同R取代基邻硝基苯甲酸2.4mmol溶于5ml干燥的THF中，加入SOCl₂8滴，吡啶2滴，70℃回流1.5h，旋蒸掉溶剂及过量的SOCl₂，密封备用；称取2mmol的1,2,3,4-四氢-β-咔啉-1-羧酸溶于2mL的2mol/L NaOH和1,4-二氧六环混合溶剂中，超声加热至其全部溶解；在冰水浴的条件下将事先准备好的酰氯滴加到上述混合溶液中。滴加时间不少于5min，剧烈搅拌30min，室温下反应20h，用已配置好的5mol/L的盐酸滴加到反应溶液中，滴加过量，至沉淀完全洗出，抽滤、滤饼水洗三次，得到具有不同R取代基的中间体C；

c：将不同类型的中间体C等比例分别溶于6ml无水甲醇和无水乙醇中，-20℃下甲醇或无水乙醇浴中滴加SOCl₂，加入HCl 10滴剧烈搅拌1小时，于100℃温度下回流5h，TLC检测反应完全，旋干溶剂，加入乙酸乙酯溶解，NaHCO₃溶液洗涤三次，饱和食盐水洗涤三次，有机层用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液旋干，柱层析分离目标产物D。