[发明专利]一种C12、C13位取代齐墩果酸衍生物及其制备和应用

说明书

本发明属于医药技术领域，提供了一种C12、C13位取代齐墩果酸衍生物及其制备和应用。以齐墩果酸为原料，通过一步反应制得C12、C13位取代齐墩果酸衍生物：，其中X为H或Cl。该方法所用试剂为实验室常用试剂，反应操作简单，条件温和，经纯化可得到大量具有抗癌活性的齐墩果酸衍生物，有望用于治疗肺癌、肝癌和乳腺癌的药物。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及C12、C13位取代齐墩果酸衍生物及其制备和应用。

背景技术

齐墩果酸（OA）是植物化学成分，毒性很低，具有抗病毒、消炎、增强免疫和抑制免疫(免疫双向调解作用)、抑制血小板凝集、降血脂、降糖、保肝、护肾、抗艾滋病毒等多种生物活性。齐墩果酸对恶性肿瘤化疗造成的免疫功能下降的恢复和对抗结核药物的肝损害的保护意义重大。

近年来，末期官能化为医药研究提供了一条新的途径，其通过改造先导化合物某些活性位点的基团来合成一系列多样化的结构，以便于找出其中具有活性的化合物。天然产物多样化不需要通过从头合成，而是选择合适的催化剂直接对其修饰，获得目标产物。本发明针对齐墩果酸12号、13号碳，通过一步反应直接构建了C-X键，合成并获得了具有较高活性的抗肿瘤类药天然骨架小分子。

有关齐墩果酸结构修饰的研究很多，Antonio Martinez 等人报道了与本发明所述的的齐墩果酸衍生物相似的化合物，其用Br₂溴化齐墩果酸及用N-溴代琥珀酰亚胺与偶氮二异丁腈处理齐墩果酸两种方法，得到的是X为Br的齐墩果酸衍生物（Tetrahedron.2015, 71, 792-800）。Banita Pattnaik 等人报道以CCl₄作溶剂，用N-溴代琥珀酰亚胺处理齐墩果酸得到X为H的齐墩果酸衍生物（Bioorg. Chem.2016, 68, 152-158），即本发明中的化合物2，但是我们重复此实验，得到产物后进行X-射线单晶衍射分析实验，结果却表明产物并非X为H的齐墩果酸衍生物，而是X为Br的齐墩果酸衍生物。在我们前期研究工作中，我们采用N-碘代丁二酰亚胺处理OA，得到X为I的齐墩果酸衍生物。然而这些含溴或者碘的齐墩果酸衍生物类药性较差，而含氯的衍生物由于缺少合适的合成条件无法通过常规的合成方法得到。本发明通过筛选超过50多种反应溶剂和混合溶剂和多种氯化试剂，得到一种优秀反应条件，一步反应以高产率得到C12、C13位取代齐墩果酸衍生物，该制备方法简单，反应条件温和，无需复杂的柱层析，能耗低，收率高，实用性强，且所合成的化合物，类药性高，相对分子质量在500 以下，细胞实验证明其具有较高的体外抗肿瘤活性，有望用于制备治疗肺癌、肝癌和乳腺癌的药物，同时也为其他同类化合物的合成提供新的解决思路和方案。

发明内容

本发明的目的在于提供一种C12、C13位取代齐墩果酸衍生物及其制备方法和应用，该化合物能够选择性的抑制A549细胞（人非小细胞肺癌细胞）和HepG2细胞（人肝癌细胞）的生长，具有较好的药理活性，且其制备方法简单，实验条件温和，不要求高温高压等苛刻条件，反应收率高。

为实现上述目的本发明采用如下技术方案：

一种C12、C13位取代齐墩果酸衍生物，其结构式如下：

，其中X为H或Cl。

其具体制备步骤包括：

称取齐墩果酸（1当量）于合适的反应瓶中，加入添加剂（0.2-1.3当量，包括N-氯代琥珀酰亚胺、氯胺-T、苯基三甲基三溴化铵、N-碘代丁二酰亚胺、三乙基硅烷中的一种或多种混合）和适量的溶剂（乙二醇二甲醚或2,2,2-三氟乙醇），反应体系在常温下搅拌反应。