[发明专利]载氟尿嘧啶双亲型三嵌段热敏性胶束及其制备方法

说明书

本发明涉及一种载氟尿嘧啶双亲型三嵌段热敏性胶束及其制备方法，本发明以N‑异丙基丙烯酰胺与N,N‑二甲基丙烯酰胺聚合聚乳酸嵌段合成P(NIPAM‑co‑DMAM)‑b‑PLA三嵌段聚合物，通过同步水化、透析将氟尿嘧啶组装形成载氟尿嘧啶双亲型三嵌段热敏性胶束。本发明胶束具有适宜的低临界溶解温度（42℃）和较低的临界胶束浓度（6.368μg∙mL^‑1）；不同温度下药物释放曲线符合不同的释放模型，随温度升高，药物释放速率及累积释放量增加，呈现明显的温度响应释放特点，在实现肿瘤的热靶向化疗方面有一定的应用前景；制备载氟尿嘧啶热敏胶束的工艺简单、成本低廉。

技术领域

本发明属于高分子材料及药物制剂新剂型领域，特别是涉及一种载氟尿嘧啶双亲型三嵌段热敏性胶束及其制备方法。

背景技术

功能高分子材料对特定的外部刺激如温度、pH、光、电解质、磁场、机械压力具有特异响应功能，广泛应用于智能给药系统、生物工程、能源、航天和军事领域。双亲型嵌段聚合物组装的胶束能将疏水性药物包埋到疏水性核中，起到增加药物水溶性的作用，亲水性外壳能使胶粒整体获得较好的生物相容性，在体循环中保持较长时间的稳定性，提高药物对病灶的被动靶向性。美国的科技专家率先研发了肿瘤全身热疗系统，并成功应用于临床实践。按文献报道，热疗的总有效率在90％以上，且在杀灭肿癌细胞、缩小瘤体的同时，能缓解患者的顽固性疼痛、腹水、厌食、失眠等症状，可起到改善生存质量、延长生命的作用，同时热疗还可以联合化疗起到协同靶向治疗作用。因此，热敏性高分子胶束在肿瘤的靶向给药方面具有良好的应用前景，利用温度敏感性载体制备智能化缓控释药物，也成为目前药物制剂领域的创新热点之一。

以聚N-取代丙烯酰胺类聚合物为壳层的聚合物胶束具有温度敏感性，可用作靶向药物的载体。但就目前的研究现状看，热敏胶束存在准确控制药物释放时机的问题，N-取代丙烯酰胺类聚合物的最低临界溶解温度(LCST)普遍低于人体温度，如PIPPA-b-PBMA(异丙基丙烯酰胺与甲基丙烯酸丁酯聚合物)的LCST仅为32.5℃，在实际生理环境下不稳定，无法达到肿瘤治疗所要求的安全性和靶向性。因此，开发一种LCST接近或高于37℃的热敏性嵌段共聚物并将其包裹抗肿瘤药物，针对肿瘤开展局部热疗是非常必要的。

发明内容

本发明的目的就在于克服上述现有技术的缺陷，提供一种以N-取代丙烯酰胺类聚合物为载体合成的低临界溶解温度接近或高于37℃的载氟尿嘧啶双亲型三嵌段热敏性胶束；

本发明的另一目的是提供上述载氟尿嘧啶双亲型三嵌段热敏性胶束的制备方法。

本发明采用以下技术方案予以实现上述发明目的：

一种载氟尿嘧啶双亲型三嵌段热敏性胶束，其特征在于该胶束是以聚(N-异丙基丙烯酰胺-co-N,N-二甲基丙烯酰胺)-b-聚乳酸三聚体为载体，将氟尿嘧啶组装至聚合物胶束核心的热敏性给药系统，其中N-异丙基丙烯酰胺-co-N,N-二甲基丙烯酰胺嵌段的亲水基团向外定向排列形成胶束壳层，疏水性碳架及聚乳酸嵌段内敛、包载氟尿嘧啶形成胶束核心，具有核-壳型胶粒结构；低临界溶解温度等于或高于人体温度。

所述热敏性胶束的低临界溶解温度为42℃。

合成所述三聚体的单体为N-异丙基丙烯酰胺、N,N-二甲基丙烯酰胺和丙交酯。

上述载氟尿嘧啶双亲型三嵌段热敏性胶束的制备方法，其特征在于其工艺步骤为：首先用2,2′-偶氮二异丁基咪盐酸盐作共聚引发剂，使N-异丙基丙烯酰胺与N,N-二甲基丙烯酰胺通过自由基共聚生成具有端羟基的聚(N-异丙基丙烯酰胺-co-N,N-二甲基丙烯酰胺)二聚体[P(NIPAM-co-DMAM)二聚体]，再以辛酸亚锡催化，引发该二聚体的端羟基与丙交酯的开环加聚，生成双亲型聚(N-异丙基丙烯酰胺-co-N，N-二甲基丙烯酰胺)-b-聚乳酸)三聚体[聚(P(NIPAM-co-DMAM)-b-PLA三聚体]；最后通过透析、水化法将氟尿嘧啶与三聚体组装成热敏性胶束。