[发明专利]一种维库溴铵位置异构体杂质制备方法

说明书

本发明公开了一种维库溴铵位置异构体杂质制备方法，涉及化学物质合成制备技术领域。以雄甾‑2‑烯‑17‑酮为原料，经氧化、开环、季胺化、溴代、取代、还原、乙酰化反应得到维库溴铵位置异构体杂质。本发明通过本发明制备得到的维库溴铵位置异构体杂质纯度高，可以作为对照品使用。

技术领域

本发明属于化学物质合成制备技术领域，特别是涉及一种维库溴铵位置异构体杂质制备方法。

背景技术

维库溴铵(vecuroniumbromide)，化学名为溴化1-[3α,17β-二乙酰氧基-2β-(1-哌啶基)-5α-雄甾烷-16β-基]-1-甲基哌啶，为单季铵类固醇类中效非去极化肌松药，主要作为全麻辅助用药，用于全麻时的气管插管及手术中的肌肉松弛。本品具有起效快、持续时间短、无积蓄作用、不产生心动过速和血压变化、不释放组织胺的特点。维库溴铵是国家医保乙类品种，是“十五”期间生产、科研重点推荐品种，有着非常广阔的市场前景。国内外对维库溴铵的合成方法及工艺改进报道较多，但这些方法普遍存在着反应时间过长，产率低，反应后处理麻烦，成本高等缺点。

华西药学杂志2006,21(3)：258-260已报道维库溴铵的合成路线,从化合物III到最终产物,合成路线共为6步(见说明书附图1)。化合物III经乙酰化形成16-双键(IV),用间氯过氧苯甲酸将其氧化为双环氧化物(V),再由水解、开环等一系列反应得化合物VI,最后再经过还原并乙酰化得目标化合物(VIII)。而VⅢ与溴甲烷,依据不同的配料比经简单的成季铵盐反应即得肌肉松弛药泮库溴铵(IX)、维库溴铵(X)和维库溴铵杂质(XI)。特别是维库溴铵(X)和维库溴铵杂质(XI)结构十分相近，欧洲药典和美国药典维库溴铵标准中未收载该杂质，但是维库溴铵在合成过程中存在，国内外没有对照品供应，且国内外文献及专利没有该杂质合成方法的报道，目前采用自身对照法，其定性定量的准确性欠佳，为了提高维库溴铵原料和制剂的质量，降低临床用药的风险，需要对维库溴铵原料和制剂中的杂质进行较为详细的研究和监控。严格控制维库溴铵原料和制剂中杂质的含量，因此提供一种能快速，简便，高效的得到杂质对照品的合成方法成为当务之急。

发明内容

本发明的目的在于提供一种维库溴铵位置异构体杂质制备方法，通过本发明制备得到的维库溴铵位置异构体杂质纯度高，可以作为对照品使用。

为解决上述技术问题，本发明是通过以下技术方案实现的：

本发明为一种维库溴铵位置异构体杂质制备方法，合成路线为：

具体的合成步骤包括有：

A、以式(1)即雄甾-2-烯-17-酮为原料，加入氧化剂氧化后得到第一中间产物式(2)；

B、将所得第一中间产物式(2)中加入哌啶并在溶剂存在的条件下经开环反应后得到第二中间产物式(3)；

C、将所得第二中间产物式(3)中加入分别CH₃Br经季胺化反应后蒸馏提纯将所得蒸馏提纯产物加入CuBr₂经溴代反应得到第三中间产物式(4)；

D、向所得第三中间产物式(4)中加入哌啶并在溶剂存在的条件下经取代反应后得到第四中间产物式(5)；

E、向所得第四中间产物式(5)中加入硼氢化钠反应得到第五中间产物式(6)；

F、将所得第五中间产物式(6)中加入乙酰化剂经乙酰化反应得到最终产物式(7)，所得最终产物式(7)即为维库溴铵位置异构体杂质。

进一步地，所述步骤A具体为向雄甾-2-烯-17-酮溶中加入氧化剂在常温下反应得到第一中间产物式(2)；所述氧化剂为MCPBA，或H₂O₂与甲酸的混合溶液；