[发明专利]阿利沙坦酯盐晶型及含有所述盐晶型的药物组合物

说明书

本发明涉及一系列阿利沙坦酯钾盐、钠盐、钙盐的新晶型及其制备方法。

技术领域

本发明属于药物化学领域，特别涉及阿利沙坦酯盐晶型、其制备方法及含有所述晶型的药物组合物。

背景技术

阿利沙坦酯(CAS：947331-05-7)，化学名：2-丁基-4-氯-1-[2’-(1H-四唑-5-基)-1,1’-联苯基-甲基]-咪唑-5-羧酸,1-[(异丙氧基)-羰氧基]-甲酯，商品名：信立坦，是一种新型的血管紧张素II受体拮抗剂(AT1)，专利WO2007095789中首次公开了其结构式，并披露了其在制备高血压药物中的应用。与同为血管紧张素II受体拮抗剂的产品(如氯沙坦)相比，阿利沙坦酯的降压效果表现出明显的优势，且肾毒性低于同类产品。

为了发现药用最适合的有效成分形态，在药物开发过程中通常都会对有效成分一系列盐进行研究，具体的，对于阿利沙坦酯所属的羧酸酯类化合物，其对应在四氮唑位置所成盐在极性溶剂中通常具有更好的溶解性能，另外，有效成分的盐也可能在稳定性、吸湿性等理化性质存在未可预知的优势。

专利CN101195615A公开了一系列阿利沙坦酯盐，包括钾盐、钠盐、钙盐、镁盐、锌盐、锂盐、铵盐等，其在实施例2～9分别公开了阿利沙坦酯钾盐、钠盐、钙盐的制备方法；具体的，根据专利说明书的记载，依照专利方法所得阿利沙坦酯钾盐的熔点为189.5～189.7℃，依照专利方法所得阿利沙坦酯钠盐的熔点为93.0～96.8℃，依照专利方法所得阿利沙坦酯钙盐的熔点为156.2～156.7℃，在后续的溶解性实验以及药物吸收实验中，阿利沙坦酯钾盐、钠盐、钙盐均体现为较阿利沙坦酯更好的溶解性、更短的达峰时间以及更高的生物利用度。

专利CN101715448A公开了阿利沙坦酯化合物在治疗诸多高血压引起的靶器官损伤的用途，其在实施例1中公开了一种阿利沙坦酯钾盐的制备方法，依照该方法制备得到的阿利沙坦酯钾盐的熔点为189.5～189.7℃，并且在实施例6和实施例7中进一步公开了含有阿利沙坦酯钾盐的胶囊和片剂。

专利CN102088972A公开了一种含有阿利沙坦酯盐的药物组合物，其实施例1-3分别公开了阿利沙坦酯钾盐、钠盐、钙盐的制备方法(与专利CN101195615公开的制备方法一致)，并公开了含有阿利沙坦酯钾盐的药物组合物；具体的，专利公开的阿利沙坦酯盐在甲醇和水中均体现为较阿利沙坦酯更好的溶解性，且阿利沙坦酯钾盐体现了较高的在光照、高温及高湿条件下的稳定性。

现有技术尽管提供了多种阿利沙坦酯盐，但是未对其最适合药用的晶型进行筛选，因此寻找稳定性更好、更适合药用的阿利沙坦酯盐的晶型是现有技术没有解决的问题。

发明内容

本发明的目的在于解决现有技术未完成的任务，提供一系列阿利沙坦酯盐晶型及其对应的可稳定制备得到的方法，所述阿利沙坦酯盐晶型区别于现有技术公开的阿利沙坦酯盐晶型，较现有技术所公开的阿利沙坦酯盐具有溶解性、稳定性(热稳定性、光照稳定性、吸湿性等)、流动性等至少一方面的优势，综合评价更适于制药使用。具体的，所述阿利沙坦酯盐新晶型为钾盐新晶型、钠盐新晶型和钙盐新晶型。

本发明的第一个目的在于提供一种阿利沙坦酯钾盐的新晶型，所述阿利沙坦酯钾盐新晶型的X-射线粉末衍射(XRD)谱图在2θ为5.4、5.7、12.5、16.9、19.6、19.9、21.2、21.8、23.9、24.3、24.5、25.2、28.7、30.0处有峰，误差范围±0.2°；为该组吸收峰为相对强度在20％以上的峰，本领域的技术人员可以理解的是，由于检测条件和检测仪器的不同，对于吸收强度大的峰，其重复出现的概率极高，在不同批次间及同批次内的重复检测中均有出现，可作为该新晶型的特征峰。