[发明专利]N-[4-(1-氨基乙基)-2,6-二氟苯基]甲磺酰胺的合成及拆分方法

说明书

本发明公开了一种N‑[4‑(1‑氨基乙基)‑2,6‑二氟苯基]甲磺酰胺的合成及拆分方法，合成方法包括3,4,5‑三氟苯乙酮先与甲磺酰胺反应得到N‑（4‑乙酰基‑2,6‑二氟苯基）甲磺酰胺，再与盐酸羟胺反应得到N‑[4‑(羟基氨基乙基)‑2,6‑二氟苯基]甲磺酰胺，最后经催化加氢得到。拆分方法采用的拆分剂为D‑扁桃酸等，采用的溶剂为水等，拆分温度为40～50℃。本发明合成方法操作简单，生产成本较低，对环境污染较小，产物纯度和反应收率较高，适合工业化大生产。本发明的拆分方法通过选择合适的拆分剂、溶剂、拆分温度，尤其是拆分剂的加入方式，最终能够获得较高的拆分收率和光学纯度。

技术领域

本发明属于香草素受体拮抗剂技术领域，具体涉及一种N-[4-(1-氨基乙基)-2,6-二氟苯基]甲磺酰胺的合成及拆分方法。

背景技术

香草素是一类天然及合成的化合物，其特征为有香草基（4-羟基-3-甲氧基苄基）或功能上等价的基团存在。通过这类化合物来调节其功能的香草素受体（VR-1）已被广泛的研究。

香草素受体是瞬时型感受器电位（TRP）超家族的成员。该超家族的成员是非电压激活阳离子通道蛋白，它们在感觉生理至血管舒张和男性生殖的过程中起重要作用。

中国专利文献CN102137851A公开了一种作为香草素受体拮抗剂的新化合物，其通式如下：

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(R)-N-[4-(1-氨基乙基)-2,6-二氟苯基]甲磺酰胺则是制备上述通式化合物的重要原料，其结构式如下：

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通过实验发现，该化合物的溶解性极差，其游离态在常规溶剂中极其难溶，仅仅在DMF、DMSO、NMP等溶解力很强的溶剂中有很少的溶解。这给化合物的后处理，纯化，特别是拆分带来了极大的挑战。

另外，上述化合物的异构体(S)-N-[4-(1-氨基乙基)-2,6-二氟苯基]甲磺酰胺也被提及作为该类化合物的关键母核，参见WO2010010934A1。

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目前尚未发现上述化合物【也即N-[4-(1-氨基乙基)-2,6-二氟苯基]甲磺酰胺】的合成及其拆分的文献报道。

发明内容

本发明的目的在于解决上述问题，提供一种N-[4-(1-氨基乙基)-2,6-二氟苯基]甲磺酰胺的合成及拆分方法。

实现本发明上述目的之一的技术方案是：一种N-[4-(1-氨基乙基)-2,6-二氟苯基]甲磺酰胺的合成方法，具有以下步骤：

①以3,4,5-三氟苯乙酮为起始原料，先与甲磺酰胺反应得到N-（4-乙酰基-2,6-二氟苯基）甲磺酰胺；

②然后由步骤①得到的N-（4-乙酰基-2,6-二氟苯基）甲磺酰胺与盐酸羟胺反应得到N-[4-(羟基氨基乙基)-2,6-二氟苯基]甲磺酰胺；

③最后由步骤②得到的N-[4-(羟基氨基乙基)-2,6-二氟苯基]甲磺酰胺经催化加氢得到N-[4-(1-氨基乙基)-2,6-二氟苯基]甲磺酰胺。

上述步骤①中所述3,4,5-三氟苯乙酮与所述甲磺酰胺的摩尔比为1∶1～1∶2，优选为1∶1.2～1∶1.8，更优选为1∶1.5。

上述步骤①是在碱的存在下进行的；所述碱优选为碳酸钾。

上述步骤①中所述3,4,5-三氟苯乙酮与所述碱的摩尔比为1∶1～1∶5，优选为1∶2～1∶3，更优选为1∶2.5。

上述步骤①是在有机溶剂的存在下进行的；所述有机溶剂优选为DMSO。

上述步骤①中所述3,4,5-三氟苯乙酮与所述有机溶剂的重量比为1∶1～1∶10，优选为1∶3～1∶7，更优选为1∶5。