[发明专利]一种高纯度替诺福韦艾拉酚胺杂质TAF-Y的制备方法

说明书

本发明公开了一种高纯度替诺福韦艾拉酚胺杂质TAF‑Y的制备方法，该制备方法包括将9‑[(R)‑2‑[[(苯氧基氧膦基)甲氧基]丙基]]腺嘌呤(TAF‑M1)通过氯代，得到9‑[(R)‑2‑[[(苯氧基氯膦酰基)甲氧基]丙基]]腺嘌呤，在不使用任何溶剂和缚酸剂的条件下，直接与苯酚酯化反应得到替诺福韦艾拉酚胺杂质TAF‑Y粗品，最后经由混合溶剂进行一次重结晶操作，即可得到高纯度的替诺福韦艾拉酚胺杂质TAF‑Y纯品。本发明的制备方法具有合成路线简短、操作简单、反应转化率高、所得杂质产物纯度较高(HPLC纯度98％以上)、可应用于对照品研究等特点。

技术领域

本发明属于药学领域，具体的涉及一种替诺福韦艾拉酚胺杂质TAF-Y的制备方法。

背景技术

替诺福韦艾拉酚胺(Tenofovir alafenamide，(TAF))，化学名9-[(R)-2-[[[[(S)-1-(异丙氧羰基)乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤，是一种新型的核苷类逆转录酶抑制剂(NIHI)，由吉利德公司研发；与吉利德的另一种抗病毒药物替诺福韦酯(TDF)相比，仅为后者的十分之一剂量就能达到极好的抗病毒效果。2016年11月，美国FDA批准其上市，用于慢性乙型肝炎患者的治疗，未来，TAF将会是TDF的替代药物。

目前，TAF的主要制备路线是以(R)-替诺福韦为原料，与亚磷酸三苯酯反应得9-[(R)-2-[[(苯氧基氧膦基)甲氧基]丙基]]腺嘌呤，经过氯代、与L-丙氨酸异丙酯反应得9-[(R)-2-[[(R，S)-[[(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤，拆分后得9-[(R)-2-[[(S)-[[(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤(VIII)，最后经成盐得富马酸替诺福韦酯。

合成工艺路线如下：

在合成TAF-1的中，会产生一个关键的杂质9-[(R)-2-[[(S)-[二-(苯氧基)氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤(TAF-Y)，结构式如下：

该杂质的控制对替诺福韦艾拉酚胺合成工艺的研究具有重要意义。专利CN105330700 A中报道了替诺福韦艾拉酚胺杂质TAF-Y的一种制备方法，但是该制备方法收率太低，且需要柱层析纯化，操作复杂；专利WO 2015/161781 A1中报道了作为替诺福韦艾拉酚胺的中间体，合成9-[(R)-2-[[(S)-[二-(苯氧基)氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤的方法，合成工艺中需要使用二氯甲烷做溶剂且需要加入三乙胺等缚酸剂，该合成路线转化率低，杂质较多，收率较低。

发明内容

以下是对本文详细描述的主题的概述。本概述并非是为了限制权利要求的保护范围。

本发明的目的在于提供一种高纯度替诺福韦艾拉酚胺杂质TAF-Y的制备方法。

在本发明的实施方案中，本发明提供了一种高纯度替诺福韦艾拉酚胺杂质TAF-Y的制备方法，该制备方法包括如下步骤：

(1)以9-[(R)-2-[[(苯氧基氧膦基)甲氧基]丙基]]腺嘌呤(即TAF-M1)为原料，与氯代试剂进行氯代反应，得到9-[(R)-2-[[(苯氧基氯膦酰基)甲氧基]丙基]]腺嘌呤；

(2)将步骤(1)得到的9-[(R)-2-[[(苯氧基氯膦酰基)甲氧基]丙基]]腺嘌呤直接与苯酚进行酯化反应，制得替诺福韦艾拉酚胺杂质TAF-Y粗品；由混合溶剂对该替诺福韦艾拉酚胺杂质TAF-Y粗品进行一次重结晶，即可得到高纯度的替诺福韦艾拉酚胺杂质TAF-Y。

在一些实施方案中，本发明提供的替诺福韦艾拉酚胺杂质TAF-Y的制备方法，其中，步骤(1)中所述氯代试剂是二氯亚砜。