[发明专利]一种巴洛沙韦中间体的制备方法在审

申请号：	201811247366.3	申请日：	2018-10-25
公开（公告）号：	CN109134428A	公开（公告）日：	2019-01-04
发明（设计）人：	宋俊松;何学军;冷柏榕;吴睿;张祥;赵明发	申请（专利权）人：	南京科技职业学院
主分类号：	C07D337/12	分类号：	C07D337/12
代理公司：	南京源古知识产权代理事务所(普通合伙) 32300	代理人：	马晓辉
地址：	210000 江苏省***	国省代码：	江苏;32
权利要求书：	查看更多	说明书：	查看更多
摘要：
搜索关键词：	苯硫酚钠苯硫基苯乙腈制备二氟苯乙腈反应收率苯硫酚副反应环化剂溴甲基溶剂A 溶剂环合还原剧毒生产
钻瓜网技术展会专利词库专利权人专利榜在售专利公布日期热门专利

【说明书】：

本发明公开了一种巴洛沙韦中间体的制备方法，其特征在于包括以下步骤：（1）在溶剂A中将2‑溴甲基‑3，4‑二氟苯乙腈经苯硫酚钠取代得到3，4‑二氟‑2‑[(苯硫基)甲基]苯乙腈；（2）由步骤（1）所得的3，4‑二氟‑2‑[(苯硫基)甲基]苯乙腈与环化剂在溶剂B中反应，环合得到7，8‑二氟二苯并[b，e]硫杂七环‑11（6H）‑酮；（3）将步骤（2）所得的7，8‑二氟二苯并[b，e]硫杂七环‑11（6H）‑酮还原得到7，8‑二氟二苯并[b，e]硫杂七环‑11（6H）‑醇。本发明中的反应步骤由现有技术中的5步反应减少至3步反应，减少了副反应的发生，提高了反应收率。用苯硫酚钠代替了恶臭且剧毒的苯硫酚，减少了生产中对实验人员的危害。

技术领域

本发明涉及医药生产领域，具体涉及一种巴洛沙韦中间体的制备方法。

背景技术

巴洛沙韦（Baloxavir marboxil，S-033188，RG-6152，Zofluza，Xofluza^® ，baloxavir）是一种新型的帽状依赖性核酸内切酶抑制剂，已被开发用于治疗甲型或乙型流感。与抑制感染宿主细胞释放病毒的神经氨酸酶抑制剂不同，巴洛沙韦通过抑制mRNA合成的启动来阻断流感病毒增殖。 2018年2月23日，巴洛沙韦在日本获得批准，用于治疗儿科和成人患者的甲型或乙型流感病毒感染。美国，欧盟和其他国家正在进行III期的甲型或乙型流感病毒感染治疗。在日本，巴洛沙韦也处于甲型流感病毒H5N1亚型的临床前研究阶段。

目前关于巴洛沙韦的合成方法报道的不多，专利JP6212678披露片段A是合成巴洛沙韦的两个关键砌块之一，片段A的合成路线如下：3，4-二氟苯甲酸（A5）与N,N-二甲基甲酰胺环合生成4，5-二氟-3-羟基异苯并呋喃-1(3H)-酮（A4），A4经苯硫酚取代生成4，5-二氟-3-苯硫基异苯并呋喃-1(3H)-酮（A3），A3开环得到3，4-二氟-2-苯硫基甲基苯甲酸（A2），A2在多聚磷酸的存在下，加热环合生成7，8-二氟- 6，11-二氢二苯并[b，e]硫杂卓-11-酮（A1），A1经还原得到目标物：7，8-二氟- 6，11-二氢二苯并[b，e]硫杂卓-11-醇（片段A）。以上路线冗长，并且在第二步用到恶臭且剧毒的苯硫酚，该路线显然不适合商业化生产片段A。

综上所述，急需开发一种新的合成巴洛沙韦关键中间体：8-二氟二苯并[b，e]硫杂七环-11（6H）-醇（片段A）的方法。

发明内容

为解决以上问题，本发明提供了一种巴洛沙韦中间体的制备方法。

一种巴洛沙韦中间体的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

（1）在溶剂A中将2-溴甲基-3，4-二氟苯乙腈经苯硫酚钠取代得到3，4-二氟-2-[(苯硫基)甲基]苯乙腈；

（2）由步骤（1）所得的3，4-二氟-2-[(苯硫基)甲基]苯乙腈与环化剂在溶剂B中反应，环合得到7，8-二氟二苯并[b，e]硫杂七环-11（6H）-酮；

（3）将步骤（2）所得的7，8-二氟二苯并[b，e]硫杂七环-11（6H）-酮还原得到7，8-二氟二苯并[b，e]硫杂七环-11（6H）-醇。

进一步的，步骤（1）中苯硫酚钠与2-溴甲基-3，4-二氟苯乙腈的摩尔比为1.5~3.0:1。

进一步的，步骤（1）所用的溶剂A为丙酮、乙腈、1，4-二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、乙醇、甲醇中的任意一项。

进一步的，步骤（1）中的反应温度为10℃~50℃。

进一步的，步骤（2）中环化反应用到的环化剂为五氧化二磷，多聚磷酸中的任意一项。

进一步的，步骤（2）中环化反应用到的环化剂与3，4-二氟-2-[(苯硫基)甲基]苯乙腈的摩尔比为1.0~10.0:1。