[发明专利]一种合成2-氟甲基取代的吡咯烷、哌啶以及哌嗪衍生物的制备方法

说明书

本发明公开了一种2‑氟甲基取代的吡咯烷、哌啶以及哌嗪衍生物的制备方法，包括以下步骤：以化合物II(2‑羟甲基取代的吡咯烷、哌啶或哌嗪衍生物)为原料，与SOCl₂发生关环反应生成化合物III；化合物III结构中的亚砜基团经过氧化生成化合物IV；化合物IV与氟化试剂反应生成化合物V；化合物V在酸作用下生成化合物VI；化合物VI再经过N上保护基制得化合物I(2‑氟甲基取代的吡咯烷、哌啶以及哌嗪衍生物)。

技术领域

本发明涉及药物中间体合成领域，具体地说涉及一种制备2-氟甲基取代的吡咯烷、哌啶以及哌嗪衍生物的方法。

背景技术

含氮杂饱和脂肪环化合物广泛应用于医药领域，这类化合物中引入氟原子或含氟分子可以提高其亲脂性和代谢稳定性，改善生物医药的药效活性，氟甲基取代的含氮杂饱和脂肪环化合物是一类非常重要的含氟有机分子，在药物研发领域起着十分重要的作用。

一般来说，制备氟代物的前体是羟基，经过氟化试剂的氟代，得到目标产物。但是在吡咯烷、哌啶以及哌嗪类化合物的邻位引入氟甲基，现有技术中报道了用DAST等氟化试剂进行取代反应时，会生成扩环的副产物，反应结束，难以分离纯化，因此开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率合适的合成方法很有必要。

文献European Journal of Organic Chemistry,(25),4224-4234；2007报道了以下合成方法：

试剂和条件：(a)DAST，DCM，0℃～r.t.，2h，收率：12％。

该方法报道了以化合物VI(N-苄基-2-羟甲基哌啶)与氟化试剂DAST经过一步反应合成得到化合物VIII(N-苄基-2-氟甲基哌啶)，反应中生成了扩环的副产物，反应难以纯化，收率仅12％，因此不适宜大规模生产。

文献e-EROS Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis,1-7；2010报道了以下合成方法：

试剂和条件：(a)双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫，DCM，0℃～r.t.，5h。

该方法报道了化合物IX(N-苄基-2-羟甲基吡咯烷)与氟化试剂双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫发生取代反应，同样，反应过程中也生成了扩环副产物，反应不易纯化，且收率较低，不适宜大规模生产。

发明内容

发明目的：本发明的目的是提供一种2-氟甲基取代的吡咯烷、哌啶以及哌嗪衍生物的合成方法，主要解决现有技术合成有扩环副产物，反应难以纯化，收率较低，不适宜大规模生产的技术问题。提供一条原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率合适的合成路线。

以化合物II(2-羟甲基取代的吡咯烷、哌啶或哌嗪衍生物)为原料，与SOCl₂发生关环反应生成化合物III；化合物III结构中的亚砜基团经过氧化生成化合物IV；化合物VI与氟化试剂反应生成化合物V；化合物V在酸作用下生成化合物VI；化合物VI再经过N上保护基制得化合物I(2-氟甲基取代的吡咯烷、哌啶以及哌嗪衍生物)。

一方面，本发明提供了一种化合物VI的制备方法：

其中：m＝0或1；X为CR₁或NR₂；

当X为CR₁时，R₁为H或乙二醇缩酮基，Y为H或羰基；

当X为NR₂时，R₂为H、叔丁氧羰基、苄氧羰基或者苄基，Y为NR₃，R₃为H、苄氧羰基或者苄基。