[发明专利]功能化介孔硅基肿瘤靶向运输控释系统及其制备方法

说明书

本发明提供了一种功能化介孔硅基肿瘤靶向运输控释系统以及其具体制备方法，其具有两层核壳结构，内层为载药的介孔硅粒子，外层为接枝有环糊精的透明质酸；通过无机介孔硅为药物载体，采用环糊精的透明质酸对药物载体进行封装，根据肿瘤微环境的特性，构建了pH敏感型还原性敏感型药物载体，使其具有刺激‑响应控释药物的能力和良好的生物相容性，提高药物利用率，降低对正常组织的毒副作用。

技术领域

本发明涉及药物控制释放领域，具体涉及一种功能化介孔硅基肿瘤靶向运输控释系统以及其具体制备方法的领域。

背景技术

据世界卫生组织2018年2月发布的最新消息，癌症已成为全球第二大死因，2015年，癌症死亡人数已升至880万人，因此在全球范围内大力发展癌症治疗亟不可待。

目前治疗癌症的主要措施有外科手术、放射治疗、化学药物治疗三种方式。由于癌症易转移特点，外科手术难度大且存在术后易复发等问题，相较于放疗，化疗在治疗实体肿瘤上有显著优势，然而传统的化疗“敌我”不分，也会造成对正常细胞的伤害，导致患者免疫力下降、大量脱发等毒副作用。但是肿瘤组织与正常组织存在诸多差异，利用这些差异构建具有响应的靶向药物载体，不仅进一步提高治疗效果，而且大大降低毒副作用减轻患者病痛。

为此，上世纪60年代美国科学家Hignchi和Zaffaroni提出了药物载体(DrugDelivery Systems)的概念。目前，研究最多的抗癌药物载体系统以脂质体、胶束为代表的有机/高分子载体，但载药量低、热/化学性质不稳定极大限制了其发展，而以介孔硅(MSN)为代表的无机纳米粒子作为载药系统，可有效的解决这些缺陷。同时MSN还兼有大的比表面积及空隙体积装载药物、低毒性和良好的生物相容性以及易于改性具有各种响应性的化学键和功能基团的特点。此外，MSN制备手段丰富、方法成熟简单，形状、尺寸、空隙大小在一定范围内可控，其百纳米的尺寸，经“增强渗透和滞留”效应(EPR effect)，能实现被动靶向的效果，更易富集在肿瘤组织。

在目前的报道中，肿瘤组织微环境主要有pH低于正常组织、细胞内存在还原性差异、酶代谢异常、存在影响肿瘤血管生成的因子和信号通路等特点，故通过在MSN表面修饰各种刺激响应性的“阀门”，可以赋予其不同的药物控释能力。因此“阀门”的选择至关重要，常用的“阀门”包括合成高分子材料、金属纳米粒子、各类超分子系统、脂质体、多肽、蛋白质、DNA和天然多糖等。各类“阀门”极具特点，在药物控释中均发挥巨大作用。但由于天然多糖来源广泛、种类繁多和生物相容性好，无疑成为众多“阀门”中的翘楚。不仅如此，将两种多糖beta-环糊精(β-CD)与透明质酸(hyaluronicacid，HA)结合，不仅能封装药物，而且还能达到主动靶向和进一步提高生物相容性的效果。因此，以无机纳米粒子MSN作为药物载体，在其表面锚定具有响应性的化学键，利用两种多糖接枝后进行封装和主动靶向，构建了pH敏感型还原性敏感型药物载体，能极大的解决传统化疗存在的弊端，具有研发的潜在价值和应用价值。

现有的药物控释载体研究取得了一定的进展，但同时也存在一些问题：(1)在基于肿瘤微环境的纳米靶向载体的研究中，较多采用的是单响应载体，不能充分发挥不同肿瘤微环境响应物质的之间的特点，不利于药物载体的可控释放。(2)以介孔硅纳米粒子构建的药物载体，在体内会有团聚倾向，进而导致药物载体尺寸过大，不易穿透肿瘤血管，达不到在肿瘤部位富集的目的。(3)介孔硅药物载体控释的研究目前止步于体外实验和动物实验，这些结果并不能全面的、真实的反应人体的实验情况，所以在评价以介孔硅为药物载体带来了很多不定因素，很大程度上限制了其实际的应用性。

发明内容

本发明提供了一种功能化介孔硅基肿瘤靶向运输控释系统及其制备方法，选择无机介孔硅为药物载体，采用多糖对药物载体进行封装，根据肿瘤微环境的特性，构建了pH敏感型还原性敏感型药物载体，使其具有刺激-响应控释药物的能力和良好的生物相容性的特点，从而提高药物利用率并且降低对正常组织的毒副作用。