[发明专利]2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚类化合物及用途

说明书

本发明属于医药技术领域,涉及2,3,4,9‑四氢‑1H‑吡啶并[3,4‑b]吲哚类化合物及用途。具体涉及一系列1‑芳基‑2‑(芳基氨基甲酰基)‑2,3,4,9‑四氢‑1H‑吡啶并[3,4‑b]吲哚‑3‑羧酸甲酯类化合物，及其光学活性体或消旋体或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。本发明还涉及该类化合物在制备治疗和/或预防癌症和其它增生性疾病的药物中的用途。所述的化合物及其光学活性体或消旋体或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物的结构如通式Ⅰ所示，其中，Ar₁和Ar₂如权利要求书和说明书所述。

技术领域

本发明属于医药技术领域,涉及2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚类化合物及用途。具体涉及一系列1-芳基-2-(芳基氨基甲酰基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯类化合物，及其光学活性体或消旋体或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。本发明还涉及该类化合物在制备治疗和/或预防癌症和其它增生性疾病的药物中的用途。

背景技术

癌症，又称为恶性肿瘤，是严重威胁人类健康的一类常见病。近年来，随着分子生物学技术的发展和对发病机制以及细胞分子水平的进一步认识，抗肿瘤药物的研究正在从传统的细胞毒药物向靶向作用于肿瘤发生发展机制中多个环节的新型抗肿瘤药物转变。

随着对肿瘤发生机制研究的深入，发现实体瘤的信号传导是一个复杂的、多因素的蛋白网络系统,抑制单一信号传导往往不足以遏制肿瘤的发展。将多种作用于不同靶点的选择性蛋白酪氨酸激酶(Protein Tyrosine Kinases，RTKs)抑制剂联合用药，可以从多个环节抑制肿瘤的生长。但是在临床应用中，多种不同结构的药物分子同时使用，会出现药物交叉作用，使药物的吸收、代谢和排泄复杂化，并加重药物的毒副作用，降低药物的抗肿瘤疗效。临床试验结果显示,多靶点抑制剂在治疗方面优于单靶点抑制剂，同时对多个受体酪氨酸激酶具有抑制作用的药物分子可以同时阻断癌细胞生长中多个信号转导通路，可更为有效地抑制肿瘤的生长，多靶点受体蛋白酪氨酸激酶抑制剂是目前肿瘤治疗和药物开发的新的发展方向。

索拉非尼(Sorafenib)为双芳基脲类化合物，是由德国拜耳公司和ONYX公司共同研制的口服多靶点抗肿瘤药物，2005年12月20日在美国上市，被FDA批准用于治疗晚期肾细胞癌，并于2006年11月29日在中国上市。索拉非尼具有双重的抗肿瘤作用，一方面通阻断RAF/MEK/ERK信号传导通路直接抑制肿瘤生长；另一方面通过抑制VEGF和血小板衍生生长因子(PDGF)受体而阻断肿瘤新生血管的形成，间接地抑制肿瘤细胞的生长。

吲哚类化合物是一种杂环衍生的生物碱，具有明显的生理活性。随着长春碱、长春新碱、褪黑素、吲哚-3-甲醇等在肿瘤治疗中的应用，人们对该类化合物抗肿瘤作用的关注越来越普遍。其中，吲哚-3-甲醇主要通过抑制致癌物质与DNA形成加和物，诱导细胞凋亡，抑制肿瘤增生。而褪黑素则是一种重要的生理性肿瘤抑制剂，临床研究表明，褪黑素能够抑制乳腺癌、前列腺癌、结肠癌等癌症的增生。

本发明人合成了一系列的2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚类化合物，经体外抗肿瘤活性筛选，表明具有强的抗肿瘤活性。

发明内容

本发明涉及定义如下的通式Ⅰ的化合物或其光学活性体或消旋体或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，

其中，

Ar₁为6-10元芳基或5-10元杂芳基，所述杂芳基含有1-3个选自O、N和S的杂原子，且Ar₁任选1-3个R₁取代；

Ar₂为6-10元芳基或5-10元杂芳基，所述杂芳基含有1-3个选自O、N和S的杂原子，且Ar₁任选1-3个R₂取代；