[发明专利]一种分离利伐沙班中间体及其杂质的方法

权利要求书

1.一种高效液相色谱法分离利伐沙班中间体Z2及其杂质的方法，其特征在于，包含以下步骤：

1)取利伐沙班中间体Z2溶于稀释剂得样品溶液；

2)将步骤1)所述样品溶液注入高效液相色谱仪，用流动相A和流动相B进行梯度洗脱，得洗脱液；

3)步骤2)所述洗脱液进入检测器测定；

所述高效液相色谱仪，其色谱柱填料为十八烷基硅烷键合硅胶；

所述稀释剂：乙腈-缓冲盐溶液1，其中缓冲盐溶液1中缓冲盐浓度为0.02mol/L，pH值为3.0-3.4；稀释剂中乙腈与缓冲盐溶液1的体积比为60:40；

所述流动相A：乙腈-缓冲盐溶液2，其中缓冲盐溶液2中缓冲盐浓度为0.008-0.012mol/L，流动相A中乙腈与缓冲盐溶液2的体积比为95:5；

所述流动相B：乙腈；

步骤2)所述梯度洗脱包括以下阶段：

起始阶段：等强度洗脱，流动相A与流动相B体积比90-98:2-10，保持时间：0.5-5min；

第一阶段：线性梯度洗脱，由起始阶段线性变化至流动相1，所述流动相1中流动相A与流动相B体积比65-75:25-35，用时：35-45min；

第二阶段：线性梯度洗脱，由流动相1线性变化至流动相2，所述流动相2中流动相A与流动相B体积比25-35:65-75，用时：5-10min；

结束阶段：由流动相2不连续梯度变化至流动相A与流动相B体积比90-98:2-10；后等强度洗脱3-20min；

所述利伐沙班中间体Z2的结构为：

所述利伐沙班中间体Z2的杂质包括工艺杂质和降解杂质，为杂质M1h、杂质M1e、杂质M1d、杂质SM1、杂质SM2、杂质Z1b、杂质Z1c、杂质Z1、杂质Z2b、杂质Z2c和杂质Z2f的一种或多种，其结构为：

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述缓冲盐溶液1和缓冲盐溶液2的缓冲盐选自磷酸盐、甲酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、高氯酸盐的一种或多种。

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述缓冲盐溶液1和缓冲盐溶液2的缓冲盐为磷酸二氢钠。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述缓冲盐溶液1中缓冲盐浓度为0.02mol/L，pH值为3.2；所述稀释剂中乙腈与缓冲盐溶液1的体积比为60:40。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述梯度洗脱包括以下阶段：

起始阶段：等强度洗脱，流动相A与流动相B体积比94-96:4-6，保持时间：0.5-5min；

第一阶段：线性梯度洗脱，由起始阶段线性变化至流动相1，所述流动相1中流动相A与流动相B体积比68-72:28-32，用时：38-42min；

第二阶段：线性梯度洗脱，由流动相1线性变化至流动相2，所述流动相2中流动相A与流动相B体积比28-32:68-72，用时：6-8min；

结束阶段：由流动相2不连续梯度变化至流动相A与流动相B体积比94-96:4-6；后等强度洗脱5-10min。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤3)所述检测器的检测波长为230nm。

7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述高效液相色谱仪的色谱柱型号为XDB-C18。

8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2)所述注入高效液相色谱仪的样品溶液体积为5μL。

9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤3)所述流动相流速为1.3-1.7ml/min。

10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述高效液相色谱仪，其色谱柱柱箱温度为15-25℃。