[发明专利]一种双核茂型钌配合物的制备方法及其在抗肿瘤中的应用

说明书

本发明属于抗肿瘤研发领域，公开了一种双核茂型钌配合物的制备方法及其在拓扑异构酶抑制和抗肿瘤中的应用。本发明的双核茂型钌配合物的阳离子部分的结构如式I所示。本发明优化了双核茂型钌配合物的制备工艺，原料成本低，反应时间短。所得到的配合物纯度高，具有良好的水溶性和优异的光谱性质。本发明的双核茂钌配合物具有很高的DNA插入结合能力，从而具有极高的拓扑异构酶抑制活性，以及较好的抗肿瘤作用，其中一个配合物诱导人前列腺癌细胞22Rv1晚期凋亡的能力强于顺铂，是极具应用价值得潜在的抗肿瘤药物。

技术领域

本发明属于抗肿瘤药物和拓扑异构酶抑制剂研发领域，尤其涉及一种双核茂型钌配合物的制备方法及其在拓扑异构酶抑制和抗肿瘤中的应用。

背景技术

肿瘤是危害人类健康的常见疾病之一，近年来随着人类生活习惯的改变和环境日益污染等不利因素，恶性肿瘤的病死率逐年攀升。二十世纪以来，癌症已成为人类健康的主要杀手，是仅次于心血管病的人类第二大死因。化疗是治疗癌症的重要手段，但长期以来，用于肿瘤治疗的药物多为有机化合物。1969年发现顺铂具有抗肿瘤活性以来，铂类药物快速发展，所取得的成就充分证明了金属化合物具有巨大的药用价值和抗肿瘤潜力，从中可以产生利用单纯的有机合成手段难以得到的抗肿瘤剂（Dalton Trans.，2007，4929-4937）。但随着铂类抗癌药物在临床中的长期使用，毒副作用（神经毒性、肾毒性、骨髓毒性等）和耐药性严重制约了铂类药物的疗效和长期使用。近年来,基于非铂类金属抗癌药物的研究十分活跃，并得到了很大的发展。大多数报告认为钌的配合物是低毒性的而且易于被肿瘤组织吸收，国际上普遍认为,钌配合物将成为最有前途的抗癌药物之一。基于此，欧盟自1997年就成立了钌抗癌药物的研究和发展工作组，加强相应的研究。钌配合物能通过复杂的化学生物学过程跟生物大分子发生作用，利用这一点，设计让它们与特定的生物分子作用，从而达到进攻癌细胞的目的。

DNA拓扑异构酶（Topo）是细胞增殖所必需的一种酶，在DNA复制、转录、翻译和染色体离等过程中发挥着重要作用。Topo在肿瘤细胞中的活性及含量都远高于正常细胞，抑制其活性即能产生抗肿瘤作用，因此Topo是当前公认的重要的抗肿瘤药物的靶点之一。目前应用于临床治疗的抗肿瘤药物，如拓扑替康、喜树碱等，都是以拓扑异构酶为靶点，通过抑制拓扑异构酶的活性从而达到抑制肿瘤细胞增殖。研究表明，Topo抑制剂一般具有较好的DNA键合能力，能通过结合Topo-DNA断裂复合物来抑制拓扑异构酶的活性。Mishra课题组近期合成了一系列DMSO及Cl参与配位的钌配合物，该系列配合物抑制拓扑异构酶活性较好，其IC₅₀在18 μM左右。

研究表明，茂型钌配合物能够与双螺旋DNA相互作用。例如，双核配合物[((η⁶-Bip)RuCl(en))₂(CH₂)₆]²⁺能够优先选择在鸟嘌呤部位快速与CT-DNA结合，而且在体外实验中能够有效地抑制DNA转录为RNA。具有“琴凳”结构的茂型芳基钌配合物是以双功能方式与DNA发生相互作用，这是与顺铂完全不同的抗癌机理（Chem. Sci.，2010，1，258-270）。Sadler等研发的一组芳基钌化合物在体外和体内的抗癌活性都很高（J. Med. Chem.，2006，49，6858-6868；Chem. Cummun.，2005，4764-4776）。这类芳基钌配合物除了对DNA中鸟嘌呤碱基N7的直接配位结合外，还有配体的嵌入结合和特殊氢键作用。这些附加作用导致这类配合物能以独特方式与DNA双螺旋结合，使DNA产生不同的结构扭曲，这也许是它们与顺铂无交叉抗药性的原因（Angew. Chem. Int. Ed.，2006，45，8153-8156）。茂型芳基钌配合物中的芳基配体与DNA的疏水相互作用能促进其与DNA的结合。