[发明专利]乙酰水杨酸-乙胺丁醇杂合物及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及一种新型乙酰水杨酸‑乙胺丁醇杂合物及其制备方法和在抗结核菌方面的应用。该杂合药物化学式为C₁₉H₃₀N₂O₅，并具有以下分子结构：合成时由乙酰水杨酸和乙胺丁醇在脱水缩合剂DCC和催化剂DMAP的共同作用下反应得到。与传统抗结核药物相比，该杂合物能够同时作用于不同的受体，具有活性强、作用位点多、专一性好、副作用少、不易产生耐药性等优点，在提高疗效强化药理作用的同时，还能减少两种药物各自相应的毒副作用。

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种乙酰水杨酸-乙胺丁醇杂合物及其制备方法和应用。

背景技术

乙酰水杨酸是一种应用最早、最广泛、最普通的解热镇痛及抗风湿药物，具有解热、镇痛、抗炎、抗风温和抗血小板聚集等多方面的药理作用，并且药效发挥迅速、药效肯定，超剂量易于诊断和处理，很少发生过敏反应。乙酰水杨酸常用于治疗感冒发热、头痛、神经痛关节痛、肌肉痛、风湿热、急性内湿性关节炎、类风湿性关节炎及牙痛等，其在体内还具有抗血栓的特性，能减少周围动脉内阻塞性血栓的形成。此外，乙酰水杨酸还能抑制血小板的释放反应以及内源性ADP、5-HT等的释放，抑制血小板的第二相聚集而不抑制其第一相聚集。乙酰水杨酸的作用机制在于使血小板的环氧酶乙酰化，从而抑制了环内过氧化物的形成，TXA2的生成也减少。乙酰水杨酸的结构式如下：

乙胺丁醇是一种常见的高效抗结核药物，于1959年由美国Lederle研究所首先合成，1961年报道了其抗结核菌的活性，其后在一些国家广泛进行了临床研究，确证了其良好的抗结核作用，且与其他抗结核药物无交叉耐药性。乙胺丁醇的结构式如下：

已有文献报道将水杨酸类化合物与乙胺丁醇混合形成组合物用于结核病的治疗，如CN103006673A和CN106860468A等。这种组合物只是将各种抗结核药物简单混合起来，各个组份之间相互独立，并不能充分发挥各自的药效，避免各自的毒副作用。与组合物不同，杂合药物越来越受到人们的关注，其原理是将两种药物的药效结构单元通过化学反应拼接到一个分子中，或者将两者的药效基团通过共价键兼容于一个分子中。杂合药物兼具两种药物的性质和药效，其分子中的两类化学结构各自与不同的靶标结合，在强化药理作用的同时减少了毒副作用，或是两者取长补短发挥各自的药理活性，协同完成治疗作用。目前还未发现能简单、高效合成乙酰水杨酸-乙胺丁醇类杂合药物的相关报道。

发明内容

本发明的目的在于提供一种乙酰水杨酸-乙胺丁醇杂合物，其化学式为C₁₉H₃₀N₂O₅，并具有以下分子结构：

本发明的另一目的在于提供上述乙酰水杨酸-乙胺丁醇杂合物的制备方法，具体过程如下：将乙酰水杨酸和乙胺丁醇溶于有机溶剂中，再加入二环己基碳二亚胺(DCC)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)搅拌均匀，升温至27-33℃进行反应，产物经分离提纯即为乙酰水杨酸-乙胺丁醇杂合物。

进一步的，所述有机溶剂具体为二甲基亚砜(DMSO)。

进一步的，原料乙酰水杨酸与乙胺丁醇的摩尔比为0.8-1:1。

进一步的，二环己基碳二亚胺(DCC)与乙胺丁醇的摩尔比为1:1；4-二甲氨基吡啶(DMAP)的加入量为乙胺丁醇质量的5％～10％。

进一步的，反应过程中利用薄层层析硅胶板跟踪反应进程，反应完成后用砂芯漏斗过滤混合液，搅拌情况下将滤液缓慢滴加到水中，所得混合液用二氯甲烷萃取多次后分离得到有机相，有机相用水和饱和氯化钠溶液洗涤，接着加入无水硫酸钠进行干燥，静置0.5-1.5h后用旋转蒸发器将有机相旋干，得到提纯后的乙酰水杨酸-乙胺丁醇杂合物。