[发明专利]一种利用GPX-1纠正内环境以增强干细胞对ARDS疗效的方法

说明书

本发明公开了一种利用GPX‑1纠正内环境以增强干细胞对ARDS疗效的方法，本发明利用携带有人谷胱甘肽过氧化物酶1(GPX1)的重组慢病毒治疗(acute respiratory distress syndrome,ARDS)或制备治疗ARDS药物。本发明提供了一种新的ARDS治疗方法，利用(mesenchymalstromal cells,MSC)修饰过的重组慢病毒治疗ARDS，使得MSC对ARDS的治疗更有针对性，预防减少MSC对无适应症ARDS患者应用后可能会产生的有害性纤维化副作用，增强MSC临床治疗效果。

技术领域

本发明涉及急性呼吸窘迫综合征技术领域，更具体地，涉及一种利用GPX-1 纠正内环境以增强干细胞对ARDS疗效的方法。

背景技术

急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)是一种具有高死亡率的危及生命的疾病。肺炎，误吸和败血症等各种因素都可诱发导致A RDS。ARDS的特点是急性发作，双侧肺浸润，低氧血症，肺水肿，并且如果不治愈的话，从渗出性炎性发展为增生期至纤维化期。大多数ARDS患者需要机械通气作为生命支持的基本途径，呼吸机引起的肺损伤(VILI)是“生物创伤”的结果，是与肺纤维化改变相关的严重并发症，导致更高的死亡率。目前，没有药物证实可以用来治疗ARDS。

骨髓来源的间充质干细胞(mesenchymal stromal cells，MSC)已被证明可能可以被用于治疗ARDS，因为MSC能够分布到损伤部位，通过减少这些损伤部位肺泡渗漏、抑制炎症来支持损伤细胞旁组织的修复，抑制由内毒素诱导的ARDS 动物模型中的炎症和改善存活。MSC可将线粒体转入肺泡上皮，以改善肺功能，然而，MSC也产生分泌体，在博莱霉素或辐射诱导的肺损伤体内和体外模型中介导纤维增生。因为利用MSC也可能导致不好的结果，将MSC应用到人类的治疗活动中，必须十分谨慎。

发明内容

本发明的目的是为了克服现有技术的不足，提供一组急性呼吸窘迫综合征的治疗标志物。

本发明的第一个目的是提供一种重组载体在治疗ARDS或制备治疗ARDS 药物中的应用。

本发明的第二个目的是提供一种重组慢病毒在治疗ARDS或制备治疗ARD S药物中的应用。

本发明的第三个目的是提供一种治疗ARDS的方法。

本发明的第四个目的是提供人GPX-1基因或/和蛋白或/和其激活剂在治疗A RDS或制备治疗ARDS药物中的应用。

本发明的第五个目的是提供一种治疗ARDS药物的药物。

为了实现上述目的，本发明是通过以下技术方案予以实现的：

发明人研究发现：(1)ARDS肺微环境的肺泡灌洗液(BALF)蛋白质表达谱在不同类型ARDS和ARDS的不同阶段是不同的。(2)肺微环境决定了给予 MSC治疗是否会带来有益的效果：ARDS患者肺微环具有高水平的IL-6和纤维连接蛋白，以及低总抗氧化能力时，MSCs的给药会产生有害的影响；而当没有显著的IL-6或纤维连接蛋白时，MSCs的给药对肺组织的保护作用明显。(3) 转染了人肝细胞生长因子(HGF)或IL-10基因的修饰的MSCs相比较未被转染的MSCs，可以在不利的肺微环境中起治疗作用。(4)在MSC给药之前在肺组织过表达人类GPX-1恢复抗氧化能力，可增强MSC治疗ARDS作用。(5)ICU 患者血浆中存在与小鼠ARDS模型BALF中相似的蛋白质组表达谱模式。

进一步发现，构建的小鼠模型与临床患者(CCU病人和ARDS病人)，在肺内微环境的总抗氧化能力(TAC)、白细胞介素-6(IL-6)和纤维连接蛋白(FN) 的量的分布有类似的规律，并根据小鼠间充质干细胞给药后的情况给出ARDS 治疗策略：