[发明专利]一种新型槲皮素纳米制剂及其制备方法

说明书

本发明公开了一种新型槲皮素纳米制剂及其制备方法。该新型槲皮素纳米制剂由透明质酸钠和槲皮素组成。首先将槲皮素和透明质酸钠粉末混合并充分研磨，加蒸馏水混合搅拌得初始的纳米混悬液，用超声细胞破碎仪进行探头超声，即得新型槲皮素纳米制剂。本发明所述的新型槲皮素纳米制剂具有良好的粒径大小和载药量，明显地提高了疏水性药物槲皮素的溶解性和生物利用度，不仅可以通过肿瘤部位EPR效应实现被动靶向，还能通过透明质酸的受体介导实现肿瘤细胞的主动靶向。该新型槲皮素纳米制剂的制备方法操作简单，未采用有机溶剂和化学试剂，避免了残留溶剂带来潜在的毒副作用，易于大规模工业化生产。

技术领域

本发明涉及医学药物领域，具体涉及一种新型槲皮素纳米制剂及其制备方法。

背景技术

槲皮素(Quercetin,QUT)又名栎精、槲皮黄素，是一种广泛存在于自然界的天然黄酮类化合物，存在于许多植物的花、叶、果实中，如槐花、丹皮、菊花等；多以甙的形式存在，在芦丁(芸香甙)，槲皮甙，金丝桃甙等植物中含量较高。因其具有抗氧化、抗病毒、抗肿瘤、抗炎症、心脏保护、神经保护、眼保护、骨关节保护等多种药理学作用和生物学效应而备受关注，其中以抗肿瘤活性最为显著。药理学研究表明，槲皮素主要通过抑制肿瘤细胞增殖、转移、控制细胞周期、促进肿瘤细胞凋亡及干扰肿瘤细胞的信号通路和蛋白表达等机制发挥抗癌功效。虽然槲皮素在医学领域展现出了良好的临床应用前景，但因为其水溶性差，口服吸收差，生物利用度也较低，限制了其进一步临床开发的可能。因此，寻找一种新的有效药物递送系统以改善槲皮素的生物利用度和靶位递送效率成为目前重点研究的课题。

新的纳米制剂技术的出现为解决这一难题提供了新的方法，药物制成纳米制剂后，可具有控释、缓释、靶向性、疗效提高和毒副作用降低等特点。常用的载体材料可分为生物可降解材料和生物不可降解材料，其中生物可降解材料由于其良好的生物相容性得到了广泛的应用。

透明质酸(hyaluronic acid,HA)是一种带负电荷的生物可降解线性高分子多糖，其作为良好的靶向材料被广泛用于药物递送系统。它是细胞间质和细胞外基质的主要成分，具有良好的生物相容性、亲水性、稳定性和体内可降解性，其结构中含有多种活性基团，有利于进一步的化学修饰。此外，透明质酸与肿瘤细胞表面过度表达的特异性标志物，如CD44具有较高的亲和力。CD44是一类跨膜糖蛋白，是细胞表面最重要的透明质酸受体，多项研究表明其在多种恶性肿瘤细胞表面都有表达，如肺癌细胞、乳腺癌细胞等。CD44受体的活化状态在正常和肿瘤微环境中的分布存在一定差异，活化状态的CD44受体在肿瘤微环境中特异性分布。CD44的天然配体是透明质酸，研究表明，透明质酸可以与CD44受体发生特异性结合，基于透明质酸为材料的纳米给药系统具有肿瘤特异性靶向作用，可加强肿瘤部位的药物聚集从而提高药物浓度，减少给药剂量和降低毒副作用。但许多基于透明质酸的递送系统都涉及到透明质酸的化学修饰，而透明质酸分子的化学修饰会影响其与CD44受体的特异性结合，并且化学修饰过程可能会使用有潜在毒性的有机溶剂和化学试剂。

本发明通过高分子线性多糖透明质酸和难溶性药物槲皮素之间的多重非共价作用力来构建安全、有效的新型槲皮素纳米制剂，其中非共价作用力主要包括氢键作用、范德华力以及疏水相互作用。该新型槲皮素纳米制剂制备操作简单，具有较为理想的粒径大小和载药量，并且没有使用任何有机溶剂和表面活性剂。该新型槲皮素纳米制剂中的透明质酸未经过化学修饰，具有良好的肿瘤细胞靶向能力，有望提高槲皮素的生物利用度，提高槲皮素的肿瘤部位靶向递送效率，增强其抗肿瘤疗效，并降低毒副作用。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新型槲皮素纳米制剂，一方面提高生物利用度，另一方面提高其肿瘤靶向性，增强疗效，降低毒副作用。该新型槲皮素纳米制剂仅由槲皮素和透明质酸钠组成。

本发明的另一目的是提供新型槲皮素纳米制剂的制备方法。该制备操作简单，易于大规模生产。不使用任何表面活性剂、有机溶剂和化学试剂，大大提高了其安全性。