[发明专利]来曲唑晶III型固体物质及制备方法和其药物组合物与用途

说明书

本发明公开了来曲唑化合物(化学名：1‑[双(4‑氰基苯基)甲基]‑1,2,4‑三氮唑，英文名：Letrozole)的晶III型物质及制备方法和其药物组合物与用途。具体而言，本发明公开了来曲唑化合物的一种晶III型固体物质状态；一种晶III型固体物质样品的制备方法；利用来曲唑晶型物质作为活性成分在制备抗激素类抗肿瘤药物中的应用。。

技术领域

本发明涉及发现了来曲唑化合物在固体状态下存在的一种晶III型物质存在形式；涉及发明了一种来曲唑晶III型的制备方法；涉及发明了含有来曲唑晶III型及含任意比例晶III型的混合晶型的药物组合物；本发明还涉及来曲唑晶型物质作为药物有效成分，在制备抗激素类抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

来曲唑化合物(化学名：1-[双(4-氰基苯基)甲基]-1,2,4-三氮唑；英文名：Letrozole)

来曲唑分子结构式

在中国专利CN 1754876A(公开号)中记载了刘昆等人发明的“一种高纯度来曲唑的制备方法”^[1]。其中，涉及了一种制备高纯度来曲唑的方法，即将化合物(1)、化合物(2)的混合物于溶剂中成盐后分离，得到基本纯的化合物(1)或其盐，然后用基本纯的化合物(1)或其盐与化合物(3)反应，制备高纯度的来曲唑。该专利中采用乙醇重结晶获得来曲唑样品。

在中国专利CN 101033214A(公开号)中记载了陈士耀发明的“来曲唑的制备方法”^[2]。其中，涉及了一种反应温和，易于操作、经济、适于大规模生产高纯度来曲唑的制备方法。此发明制备来曲唑采用乙醇钠作为催化剂优点是乙醇钠碱性相对较弱，反应比较温和，无论是实验室中还是生产上反应条件容易满足和控制。该专利中采用乙酸乙酯重结晶获得来曲唑样品。

在中国专利CN 101253160A(公开号)中记载了P.L.麦唐纳等人发明的“制备来曲唑的改进方法”^[3]。其中，涉及了一种制备高纯度来曲唑的高收率方法，所用方法无需再中间阶段除去4-[1-(1,3,4-三唑基)甲基]苄腈杂质。还提供了合成来曲唑的方法，其中在第一个阶段杂质4-[1-(1,3,4-三唑基)甲基]苄腈的形成被最小化，在此发明方法中，将4-(卤代甲基)苄腈与1H-1,2,4-三唑的盐反应，减少了杂质的形成。

在中国专利CN 102070541A(公开号)中记载了唐田等人发明的“来曲唑I型结晶及其制备方法”^[4]。其中，涉及了一种来曲唑无水结晶，其结构和特征通过X-射线粉末衍射、差示扫描量热分析、红外光谱等进行表征。还提供了由无水纯有机溶剂作为结晶溶剂制备来曲唑无水结晶的方法以及该结晶在治疗抗雌激素治疗的晚期乳腺癌绝经后患者的药物制剂中的应用。该专利中采用将来曲唑粗品溶解在无水有机溶剂(无水异丙酮、无水氯仿、无水丙酮或它们的任意组合)中，过滤，滤液减压浓缩，干燥，获得来曲唑晶I型结晶。

在中华医学实践杂志中记载了顾蓓等人发表的“芳香化酶抑制剂在晚期乳腺癌中的临床应用”^[5]。其中，涉及观察来曲唑(芙瑞)治疗绝经后晚期乳腺癌的疗效和不良反应，证明来曲唑能有效治疗晚期乳腺癌，不良反应轻，患者耐受性良好。

本发明发现了与上述专利或文献研究报道内容不同的一种来曲唑晶III型固体物质状态和制备方法。

本发明的研究目的是从来曲唑的晶型固体物质存在状态研究入手，通过晶型筛选技术、晶型生物活性评价技术，在药物的有效成分原料层面上寻找、发现晶型固体物质存在种类与状态特征，将晶型物质与药效学研究相结合，为寻找、发现、开发具有最佳临床疗效的来曲唑的优势药用晶型固体物质提供基础科学数据；同时，也为从来曲唑固体药物原料物质基础上申请国家或国际的知识产权发明专利保护提供科学依据。

发明内容

本发明目的之一：是提供来曲唑晶III型的一种晶型固体物质状态和描述方式。