[发明专利]2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸的合成方法

说明书

本发明涉及2‑羟基‑3‑甲氧基‑3,3‑二苯基丙酸的合成方法。本发明涉及一种安立生坦关键中间体2‑羟基‑3‑甲氧基‑3,3‑二苯基丙酸的制备方法，以二苯甲酮和氯乙酸甲酯为原料，经Darzens反应，开环反应，水解反应得到2‑羟基‑3‑甲氧基‑3,3‑二苯基丙酸，此合成方法反应条件温和、无基因毒性和其他高毒性物质产生、成本低且适于药品的工业化生产。

技术领域

本发明属于药物中间体合成技术领域，具体涉及到安立生坦中间体2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸的合成方法。

背景技术

安立生坦是一种选择性内皮素受体A(ETAR)拮抗剂，其化学名称为(+)-2S-2-[(4,6-二甲基嘧啶-2-基)氧]-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸，该药是继波生坦、西他生坦的又一治疗肺动脉用药，目前合成该药以二苯甲酮为起始原料，经过2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸消旋物中间体，而后该中间体经拆分后得到2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸单体，而后将该单体与4,6-二甲基-2-甲磺酰基嘧啶反应得到安立生坦。

文献(J.Med.Chem.,1996,vol.39,No.11,p.no.2123-2128.)中描述了一种合成2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸的方法，以甲醇钠为碱促使Darzens反应，开环反应以三氟化硼乙醚作为催化剂，水解反应以二氧六环为溶剂。该方法中用到的甲醇钠易于潮解变质，三氟化硼乙醚有毒且易燃，1,4-二氧六环在ICH指导原则中定为一类溶剂，应避免使用。

专利WO 2012/017441 A1中报道了一种合成2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸的方法，二苯甲酮与氯乙酸甲酯经Darzens反应，开环反应以对甲苯磺酸一水合物为催化剂，水解反应以水为溶剂。该方法中用到的甲醇钠易潮解变质，对甲苯磺酸一水合物易生成基因遗传毒性杂质对甲苯磺酸甲酯，水解反应在水中进行，需要控温90～95℃，耗能且不便操作。

文献(应用化学,2014,43(9):1675-1678.)中报道了二苯甲酮与氯乙酸甲酯经Darzens反应，开环反应以硫酸作为催化剂，水解制得2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸。该方法开环反应中用的硫酸易与甲醇发生酯化，生成剧毒的硫酸二甲酯，为中间体的杂质控制及最终成品的质量控制增加隐患。

鉴于已有方法的缺陷，因此，寻找一种安全且高效的合成2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸的方法尤为重要。

发明内容

本发明的目的在于提供一种反应条件温和、无基因毒性和其他高毒性物质产生、成本低且适于药品的工业化生产的2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸合成方法。

本发明所述2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸的合成方法，包括以下步骤：

a、式(Ⅱ)化合物与氯乙酸甲酯在磷酸盐、非质子性极性溶剂存在下反应得到式(Ⅲ)化合物；

b、式(Ⅲ)化合物与甲醇在有机酸作催化剂条件下开环得到式(Ⅳ)化合物；

c、式(Ⅳ)化合物经水解反应得到式(Ⅰ)化合物。

本发明所述2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸的合成方法，其工艺流程如下：

本发明所述2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸的合成方法，步骤a中所述的磷酸盐选自磷酸钠和磷酸钾。

本发明所述2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸的合成方法，步骤a中所述的非质子性极性溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲酰胺和乙酰胺。

本发明所述2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸的合成方法，步骤a中所述的化合物Ⅱ、氯乙酸甲酯与磷酸盐的摩尔比为1：1.5～2.5：2.5～4；优选化合物Ⅱ、氯乙酸甲酯与磷酸盐的摩尔比为1：2.0～2.2：3～4。