[发明专利]玫瑰树碱衍生物、其药物组合物及其制备方法和用途

说明书

本发明涉及式(I、II、III、IV)玫瑰树碱衍生物或其药学上可接受的盐，该衍生物具有优良的抗肿瘤活性，副作用小，毒性低和/或在水中溶解度高，它们可作为抗肿瘤剂和抗病毒剂，本发明涉及该类化合物及其制备方法、药物组合物和用途。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一类新的玫瑰树碱衍生物，含有它们的药物组合物，及其在制备抗肿瘤和抗病毒药物中的用途。

背景技术

近三十年来，虽然肿瘤的各种诊断和治疗水平有了明显进步，但在世界范围内，肿瘤的发病率和死亡率仍在不断升高。据世界卫生组织(WHO)预测，到2020年，全球肿瘤的发病人数将增至2000万，死亡人数将达到1200万^[1]。2015年，全球820万人死于癌症，其中中国280万。现在中国每天有7500人死于癌症。中国因癌症死亡人数，世界第一。在中国，癌症的患病率是10万分之280，呈现逐年快速增长的趋势^[2]。恶性肿瘤的主要生物学特征是侵袭和转移，是肿瘤病人的主要临床致死原因，占肿瘤死亡人数的83％。因此，肿瘤的预防和治疗成为当今疾病治疗领域的重大难题之一。

近几年来，肿瘤化疗取得了相当的进步，肿瘤患者生存时间明显延长，特别是对白血病、恶性淋巴瘤等的治疗有了突破，但对危害人类生命健康最严重的、占恶性肿瘤90％以上的实体瘤的治疗未能达到满意的效果^[3]。药学家和肿瘤学家越来越深刻地认识到：要提高肿瘤治疗的疗效，必须从肿瘤发生发展的机制着手，才能取得新的突破性进展。近年来，分子肿瘤学、分子药理学的发展使肿瘤本质正在逐步阐明；大规模快速筛选、组合化学、基因工程等先进技术的发明和应用加速了药物开发进程；抗肿瘤药物的研究与开发已进入一个崭新的时代。当今抗肿瘤药物的发展战略有以下几点：①以占恶性肿瘤90％以上的实体瘤为主攻对象；②从天然产物中寻找活性成分；③针对肿瘤发生发展的机制，寻找新的分子作用(酶、受体、基因)靶点；④大规模快速筛选；⑤新技术的导入和应用：组合化学、结构生物学、计算机辅助设计、基因工程、DNA芯片、药物基因组学(功能基因组学与药理学结合)等^[4]。

抗肿瘤药物正从传统的细胞毒性药物，向针对肿瘤机制的多环节作用的新型抗肿瘤药物发展,目前国内外关注的抗肿瘤作用的新靶点和相应的新型抗肿瘤剂或手段有：①以细胞信号转导分子为靶点：包括蛋白激酶抑制剂、法尼基转移酶抑制剂、MAPK信号转导通路抑制剂、细胞周期调控剂等；②以新生血管为靶点：新生血管生成抑制剂；③减少癌细胞脱落、粘附和基底膜降解：抗肿瘤转移药；④以端粒酶为靶点：端粒酶抑制剂；⑤针对肿瘤细胞耐药性：耐药逆转剂；⑥促进恶性细胞向成熟分化：分化诱导剂；⑦特异性杀伤癌细胞：(抗体或毒素)导向治疗；⑧增强放疗和化疗的疗效：肿瘤治疗增敏剂；⑨提高或调节机体免疫功能：生物反应调节剂；⑩肿瘤的免疫治疗：目前比较热门的单克隆抗体药物PD-1和PD-L1等治疗^[5]。

近年来，从天然产物中寻找抗癌活性化合物已经成为抗癌药物的开发热点，前20年间，全世界推出的药物小分子新化学实体中，有61％可追溯到天然产物。天然产物在某些治疗领域出现率非常高：78％的抗菌化合物和74％的抗肿瘤化合物都是天然产物，或从某个天然产物衍生而来，实践证明，天然产物在抗癌药物发现中的独特作用重新引起高度重视。传统治疗肿瘤的化疗药物均存在耐药问题，尤其是肿瘤干细胞更不敏感。抗癌中药博大精深，高效低毒，从中有可能筛选出高效杀肿瘤干细胞，从而治疗恶性肿瘤的药物。