[发明专利]治疗组合物和方法

说明书

本申请涉及治疗组合物和方法。本发明涉及皮质醇阻断剂(糖皮质激素受体[GR]拮抗剂)作为治疗剂和与诊断剂一起用于预防或治疗成瘾诱导的焦虑和戒断副作用的用途。此类成瘾可以是，但不限于，酒精、药物、咖啡因、糖、食物、烟碱等。本发明还涉及皮质醇阻断剂(GR拮抗剂)用于伤口愈合和移植物，预防或治疗压力诱导的骨质疏松症和与骨有关的损伤的快速愈合，以及再生疗法的用途。

本申请是申请日为2013年07月30日，申请号为201380051001.2，发明名称为“治疗组合物和方法”的申请的分案申请。

相关申请的交叉引用

此PCT申请要求2012年7月30日递交的美国临时专利申请系列号61/741,925和2013年3月15日递交的美国专利申请系列号13/837,408的权益。

发明领域

本发明涉及皮质醇阻断剂(糖皮质激素受体[GR]拮抗剂)作为治疗剂以及与诊断剂一起用于预防或治疗成瘾诱导的焦虑和戒断副作用的用途。此类成瘾可以是，但不限于，酒精、药物、咖啡因、糖、食物、烟碱等。本发明还涉及皮质醇阻断剂(GR拮抗剂)用于伤口愈合和移植、预防或治疗无论是压力诱导的还是与老年人的失调的皮质醇或升高的皮质醇有关的骨质疏松症，和骨相关的损伤的快速愈合，以及干细胞相关的再生疗法的用途。

发明背景

相关领域的描述

ORG 34517是一类设计为阻断糖皮质激素受体(GR)的治疗剂之一，充当用于内源皮质醇的拮抗剂。它的主要开发途径已经作为以常伴有比正常循环水平更高的内源皮质醇的在下丘脑-垂体-肾上腺轴中的失调的信号传导为特征的神经精神疾病的治疗。特别值得注意的是已经完成了用于治疗精神病性抑郁的2期临床试验。在调查研究中的此疾病种类中的其他可能用途包括：创伤后精神紧张症(post-traumatic stress disorder)、在需要长期抗精神病药物的患者中的体重增加、老年人的医院谵妄等。

内源糖皮质激素为主要在肾上腺皮质中生成的类固醇。糖皮质激素是用于中间代谢、免疫、肌肉骨骼、结缔组织和脑功能的重要类固醇。在身体中主要的糖皮质激素为皮质醇。皮质醇的生成和分泌由包括下丘脑、脑垂体和肾上腺(即，下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA))的复杂且高效的系统所支配。皮质醇分泌有着昼夜释放节律，具有在清晨中的峰值和在午夜中的谷值(trough value)。

最重要的糖皮质激素皮质醇的生成和分泌由包括下丘脑、脑垂体和肾上腺(即下丘脑-垂体-肾上腺轴)的复杂且高效的系统所支配。皮质醇分泌被下丘脑的视交叉上核调节为昼夜释放节律。时间与暗-光变化的太阳日同步，这通常反映了惯常的睡眠-清醒模式。因此在健康人中，皮质醇分泌有着24小时昼夜模式，具有在清晨、睡眠开始后的3-6小时的峰血清水平、和约在午夜的最低点水平。身体和心理应激源也活化皮质醇分泌。血清皮质醇水平的改变的模式已被观察到与异常促肾上腺皮质激素(ACTH)水平、临床抑郁、心理应激和生理应激源诸如低血糖、疾病、发热、外伤、手术、恐惧、疼痛、强体力活动、或温度极限有关。对于老年人个体和在具有孤独症或艾斯伯格综合症(Asperger's syndrome)的个体中的皮质醇水平和响应性也可以与正常不同。

糖皮质激素(GC)诸如在人类中的皮质醇执行了若干重要功能。这些包括通过信令肝制造葡萄糖和糖原、信令脂肪组织释放脂类和脂肪酸进入血流，并信令骨骼肌以释放蛋白或氨基酸进入血流来参与碳水化合物、蛋白质和脂肪代谢的调节。GC还减少骨形成。

GC还同样地调节身体的炎性反应。GC是免疫系统中抑制免疫活性(即，炎症)的反馈机制的部分。GC通过结合到GCR引起它们的效果。活化的GCR复合物转而上调在细胞核中的抗炎性蛋白的表达(被称为反式激活的过程)并通过阻止其他转录因子从胞液进入细胞核的转位(反式抑制)来抑制胞液中促炎性蛋白的表达(Rhen T和Cidlowski JA.NEJM2005；353:1711-23)。