[发明专利]一种丹参酮ⅡA-壳聚糖/蒙脱土微球的制备方法

说明书

本发明公开了一种丹参酮ⅡA‑壳聚糖/蒙脱土微球的制备方法，该制备方法利用壳聚糖微球在乙醇中脱水的溶剂置换过程，使丹参酮ⅡA分子跟随乙醇分子进入微球内部的壳聚糖交联3D网络结构中，实现对疏水性药物‑丹参酮ⅡA的负载；同时利用蒙脱土填充壳聚糖交联3D网络结构，使壳聚糖交联3D网络结构更加致密，以增加对丹参酮ⅡA分子的固定能力；此外，壳聚糖充当了蒙脱土的插层改性剂，增加了蒙脱土的分子层间距，提高蒙脱土对药物的负载能力，从而进一步提高微球的载药能力和缓释能力。

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，尤其涉及一种丹参酮ⅡA-壳聚糖/蒙脱土微球的制备方法。

背景技术

丹参酮ⅡA(Tanshinone IIA)是中药丹参中提取得到的主要活性单体成分，是丹参具有活血祛瘀，通经止痛，清心除烦，凉血消痈功效的主要物质基础，是临床一线心脑血管系统疾病治疗药物-复方丹参滴丸的主要治疗成分。现代药理学研究发现，丹参酮ⅡA可扩展冠状动脉、对抗动脉粥样硬化、抗心律失常、抗血小板聚集、保护心肌和血管内皮细胞、保护心、脑、肾、脊髓等组织器官的缺血再灌注损伤，还可通过调节血脂、抗炎、抗氧化等作用改善心血管疾病的发展进程；此外，丹参酮ⅡA还具有保护神经细胞和抗肿瘤等作用。

然而，丹参酮ⅡA的溶解性一直是困扰其作为单体新药开发的最大问题，其在水中的溶解度仅为2.8ng·mL^-1(Yan HX,Li J,Li ZH,Zhang WL,Liu JP.Tanshinone IIA-loaded pellets developed for angina chronotherapy:Deconvolution-basedformulation design and optimization,pharmacokinetic and pharmacodynamicevaluation.Eur J Pharm Sci.2015,76:156-164.)，远低于其最低有效剂量；此外，丹参酮ⅡA在体内的半衰期仅为1～2h(Zhang W,He H,Liu J,Wang J,Zhang S,Zhang S,WuZ.Pharmacokinetics and atherosclerotic lesions targeting effects oftanshinone IIA discoidal and spherical biomimetic high densitylipoproteins.Biomaterials.2013,34(1):306-319.)，这些都极大的影响了其生物利用度，使丹参酮ⅡA无法通过常规制剂手段进行开发利用。

微球，作为一种新型药物载体形式，可实现药物的缓释、控释和靶向传递等治疗需求，还可通过不同载体基质的负载，起到提高药物亲水性、保护不稳定性药物等作用。现有技术中利用脂溶性载体基质将丹参酮ⅡA原位包覆的方法制备微球，通过利用基质分散丹参酮ⅡA分子，减弱其晶体性质的方式，来提高丹参酮ⅡA在水中的溶出性能，但该方法所制备的微球对药物释放的能力较弱，大部分丹参酮ⅡA分子未能有效释放，影响了其利用率(Zhu YF,Xu YN,Wu CH,Jiang F,Zhou X,Xiao YJ,Shen XC,Tao L.Preparation andcharacterization of tanshinone IIA OH-PDLLA-OR microspheres.J Drug Deliv SciTec.2016,32:43-48.)。