[发明专利]一种口服小檗碱微囊纳米粒嵌合制剂及给药方案

说明书

本发明公开了一种口服小檗碱肠道靶向递释、长短双效差异化整合的微囊纳米粒嵌合制剂的制备方法及其口服应用方法，涉及将小檗碱小分子化合物、生物可降解缓释材料和肠溶包衣材料三种成分，按特定比例制备形成微囊，同时包裹小檗碱和生物可降解缓释材料载盐酸小檗碱纳米粒的嵌合剂型，不但有效保护内容物，而且靶向特定肠段发挥分别由微囊提供的首剂效应和由纳米粒提供的缓释长效的差异化整合作用，在提高药物生物利用度和药效的同时，减少用药次数，提高用药顺应性。

技术领域

本发明涉及口服承载小檗碱微囊-纳米粒的嵌合制剂，实现肠道靶向递释差异化整合系统开发领域，具体涉及采用生物可降解缓释材料、肠溶包衣材料及小檗碱三种成分，按特定比例形成由盐酸小檗碱和生物可降解缓释材料载盐酸小檗碱纳米粒同时存在于肠溶包衣微囊内的嵌合体，发挥肠道靶向递释、长短双效差异化整合作用。

背景技术

小檗碱是一种天然的季胺类异喹啉生物碱，主要存在于毛茛科植物黄连、芸香科植物黄檗、小檗科植物小檗中。在自然界中的小檗碱通常以季铵盐的形式存在，其盐酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐均难溶于水，临床上多用其盐酸盐。现代药理学研究证明，小檗碱具有抗菌消炎、抗肠道感染、抗心律失常、扩张冠状血管、降血脂、降血糖、抗肿瘤、抗血小板聚集、抗消化性溃疡、促进胆汁分泌、兴奋大脑皮层、松弛血管平滑肌、兴奋子宫、膀胱、支气管、胃肠道平滑肌等多重作用。由于含有小檗碱的植物来源广泛，具有的药效复合广谱，副作用小的特点，因此具有广阔的开发应用前景。

目前上市的盐酸小檗碱制剂主要以片剂和胶囊剂为主。用于静脉注射剂引起血管扩张、血压下降、心脏抑制，严重时发生阿斯综合征，甚至死亡，现已被禁止使用。盐酸小檗碱片剂和胶囊剂的肠道吸收率极低，且有肝脏首过效应，生物利用度较差，很难运输至病变部位或细胞内，需要不间断长期服用，因而极大地限制了其在临床上的应用推广。由于小檗碱具有的免疫调节、抗炎抗癌等方面的突出作用，通过开发新型口服小檗碱制剂，实现在特定肠段的定点递释，提高在肠道免疫系统的局部生物利用度和长效免疫作用，对于推动小檗碱等天然小分子化合物临床应用发展具有非常重要的意义。

为了解决口服小檗碱经肠吸收率极低的弊端，增加小檗碱水溶性或脂溶性，研制新型药物递送系统以提高生物利用度成为该药开发的重点。有研究将小檗碱包载制成纳米粒，促进肠道摄取^[1]，另有采用聚合物包载小檗碱，免受肠道酸碱破坏，提供缓释作用，发挥抗菌作用^[2,3]。另有采用大豆磷脂将盐酸小檗碱包合，形成小檗碱磷脂复合物(BBR-SPC)，大幅提高盐酸小檗碱的脂溶性和包封率^[4]。通过采用增溶剂制成纳米自乳化盐酸小檗碱递送系统(SNEDDS)，有效提高其溶解度，增加体内有效利用率^[5]。开发基于口服递送系统的可生物降解纳米粒、微米粒、乳剂、纳米粒和脂类载体等近年来成为一项新的挑战^[6-9]。

聚(乳酸-乙醇酸)共聚物[poly(lactic-glycolic acid)，PLGA]具有良好的生物相容性、无毒及成囊和成膜性能，在生物医学领域有着广泛的应用^[10]。PLGA具有缓释作用，可以延长药物对机体的作用时间。许多研究证明，聚合物PLGA和聚乙烯材料具有一定免疫刺激作用，可以协助激活免疫活化通路^[11-13]，同时提高内容物的生物利用度和体内分布。利用PLGA模拟病原体的大小和组成，协同抗原和佐剂，可以有效的在肠道诱导活化CD8+ T细胞和B细胞的免疫反应^[16]。有研究采用乳化凝固包衣法制备三层结构的具有靶向性、粘膜依附性、pH敏感性的十二指肠靶向pH敏感的微粒系统(DSM)，证实盐酸小檗碱靶向制剂比其溶液在十二指肠粘膜药物浓度提高数倍^[17]，为抗菌新制剂的开发提供新的思路。