[发明专利]一种光甘草定的合成方法

说明书

本发明公开了一种光甘草定的合成方法，该方法以便宜易得的7‑羟基香豆素为原料与3‑氯‑3‑甲基‑1‑丁炔反应构建炔醚，然后在所得α，β‑不饱和化合物的α位引入溴原子，经重排、Szuki偶联作为核心反应构建关键中间体(IV)、还原共轭双键得双羟基化合物、Mitsunobu成醚、脱除甲基共七步反应，最终以20％的总收率快速、高效地合成光甘草定。本发明较之前的方法有以下优点：原料便宜易得、总路线短、总收率高、可以快速高效地合成光甘草定。

技术领域

本发明涉及一种通过便宜易得的7-羟基香豆素经七步快速、高效地合成光甘草定的方法。

背景技术

光果甘草为多年生草本植物，主要分布于新疆北部、青海、甘肃等省区。其主要成分为甘草酸、甘草次酸、甘草甜素等三萜皂苷类化合物和甘草素、异甘草素等黄酮类化合物，具有镇咳祛痰、清热解毒、补脾和胃、调和诸药等功效，能抗炎、抗病毒、保肝、抑制艾滋病病毒以及提高机体抗肿瘤的能力。从光果甘草中提取出的一种特有的异黄酮化合物光甘草定，化合物表现出较强的抗氧化活性。其中光甘草定约占光果甘草总黄酮类成分的11％，其具有较强的抗氧化、抗动脉粥样硬化和一定的调血脂、降血压等作用，在心血管疾病防治药物的研究中显示出良好的研究前景。

光甘草定是光果甘草中主要的脂溶性黄酮，可利用有机溶剂提取制备总的黄酮，再反复利用柱层析进行分离和反复重结晶获得光甘草定。如：Okada等将光果甘草根用二氯甲烷室温提取3次，减压浓缩干的棕色浸膏，用普通硅胶柱以及反向硅胶柱进行柱层析分离，然后再通过重结晶的方法得到光甘草定的纯品；Vaya等将甘草根(1kg)利用甲醇提取，分别用3种柱层析法进行分组和分离，再反复重结晶获得光甘草定的纯品(250mg)，该方法适合于快速少量制备高纯度的光甘草定产品。但是野生的光果甘草是多年生草本植物，生长周期长，更新较慢，随着对野生光甘干草资源的过度开发，甘草资源受到前所未有的破坏，在短时间内难以恢复。为此，近年来国家已将其列为保护药材。当然也有人通过人工栽培的方式来获得甘草，但是调查结果分析发现，地理分布、生长年限、人工干预等是影响栽培甘草药材质量的重要因素，人工培育的光果甘草中光甘草定的含量比野生的少，并且周期长，一般在4年左右。

那么如何通过化学合成的方法来快速获得光甘草定是解决光甘草定来源问题的有效途径之一。2007年Keepyung Nahm小组以1,2-二羟基苯乙酮为起始原料经九步以6.5％的总收率制得光甘草定。2014年Wen-Hua Ji小组以间苯二酚为起始原料经十步以14％的总收率制得光甘草定。因此，如何高效率地获得光甘草定，是目前急需解决的难题。

发明内容

本发明的目的是提供一种原料便宜易得、总路线短、总收率高的光甘草定的合成方法。

针对上述目的，本发明所采用的技术方案由下述步骤组成：

1、在空气或氩气氛围中，以乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺中任意一种为溶剂，将7-羟基香豆素、3-氯-3-甲基-1-丁炔、铜催化剂、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯在室温或冰水浴中反应4～10小时，得到化合物I。

2、在空气或氩气氛围中，以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，将化合物I和液溴在冰水浴中反应2～4小时，得到化合物II。

3、在空气或氩气氛围中，以N,N-二乙基苯胺为溶剂，将化合物II在180～200℃下加热反应1～2小时，得到化合物III。

4、在氩气氛围中，以N,N-二甲基甲酰胺与水的混合液为溶剂，将化合物III、2,4-二甲基苯硼酸、[双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、无机碱在60～120℃下加热反应1～2小时，得到化合物IV。

5、在氩气氛围中，以四氢呋喃为溶剂，将化合物IV在硼氢化锂作用下室温反应10～12小时，得到化合物V。

6、在氩气氛围中，以二氯甲烷为溶剂，将化合物V在三苯基膦和偶氮二甲酸二异丙酯作用下室温反应，得到化合物VI。