[发明专利]一种氯前列烯醇关键中间体的制备方法有效
| 申请号： | 201811269881.1 | 申请日： | 2018-10-29 |
| 公开（公告）号： | CN109111417B | 公开（公告）日： | 2020-08-18 |
| 发明（设计）人： | 刘向群;李强;陈宣福 | 申请（专利权）人： | 常州博海威医药科技股份有限公司 |
| 主分类号： | C07D307/935 | 分类号： | C07D307/935 |
| 代理公司： | 上海一平知识产权代理有限公司 31266 | 代理人： | 马思敏;崔佳佳 |
| 地址： | 213127 江苏省*** | 国省代码： | 江苏;32 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 一种 前列 关键 中间体 制备 方法 | ||
1.一种氯前列烯醇中间体II的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括步骤：
在惰性溶剂中，在(S)-BINAL-H存在下，使中间体I进行还原反应，得到中间体II；
其中，(S)-BINAL-H如式III所示
R为CH3或C2H5。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在得到的中间体II中，S型异构体II-3S与R型异构体II-3R的比例n(II-3S):n(II-3R)＞99.5:0.5。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，中间体I与(S)-BINAL-H的摩尔比为中间体I:(S)-BINAL-H＝1:(3-6)。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述还原反应的反应温度为-105～-70℃，和/或反应时间为20～120分钟。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述惰性溶剂为四氢呋喃。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括步骤：
(1)在惰性溶剂中，使四氢铝锂、醇和S-联萘酚进行反应，得到含(S)-BINAL-H的溶液；其中，所述醇为甲醇或乙醇；以及
(2)在步骤(1)得到的含(S)-BINAL-H的溶液中，使中间体I进行还原反应，得到中间体II。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)的反应温度为20-30℃，和/或反应时间为30-60分钟。
8.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，四氢铝锂、醇和S-联萘酚的摩尔比为四氢铝锂：醇：S-联萘酚＝1:1:1。
9.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)包括步骤：
(1.1)提供四氢铝锂的惰性溶剂溶液、醇的惰性溶剂溶液，和S-联萘酚的惰性溶剂溶液；
(1.2)在20-30℃下，向四氢铝锂的惰性溶剂溶液中依次加入醇的惰性溶剂溶液和S-联萘酚的惰性溶剂溶液，得到反应混合液；和
(1.3)在20-30℃下，使反应混合液中的四氢铝锂、醇和S-联萘酚进行反应，得到含(S)-BINAL-H的溶液。
10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，步骤(1.1)中，四氢铝锂的惰性溶剂溶液的浓度为0.7～0.9mol/L。
11.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，醇的惰性溶剂溶液的浓度为2.6～3.6mol/L惰性溶剂。
12.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，S-联萘酚的惰性溶剂溶液的浓度为0.5～0.7mol/L惰性溶剂。
13.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)包括步骤：
(2.1)提供中间体I的惰性溶剂溶液；
(2.2)在-105--95℃下，向步骤(1)得到的含(S)-BINAL-H的溶液中加入中间体I的惰性溶剂溶液，使中间体I进行还原反应；和
(2.3)升温至-80--70℃，使中间体I继续进行还原反应，得到中间体II。
14.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)和/或步骤(2)在惰性氛围下进行。
15.权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)和/或步骤(2)在氩气保护下进行。
16.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，中间体I与(S)-BINAL-H的摩尔比为中间体I:(S)-BINAL-H＝1:3。
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