[发明专利]4-氨基吡咯并嘧啶衍生物及其制备方法和用途

说明书

本发明涉及4‑氨基吡咯并嘧啶衍生物及其制备方法和用途，属于医药领域。本发明提供了式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐。该类化合物能够显著抑制RIPK1激酶的活力，而且选择性较高，安全性良好，是一种RIPK1激酶相关疾病的潜在治疗药物。TNFα诱导的SIRS模型和小鼠黑色素瘤肺转移模型实验证明，本发明化合物能够在体内发挥抑制RIPK1激酶的作用，具有显著的抗炎和抗肿瘤转移活性。本发明为综合治疗肿瘤转移提供了一种新的策略和手段。

技术领域

本发明涉及4-氨基吡咯并嘧啶衍生物及其制备方法和用途，属于医药领域。

背景技术

近年来，随着医疗条件的不断改善，虽然外科手术及辅助治疗能够快速有效的解决原发性肿瘤的问题，但是肿瘤转移依然是一大医学难题。原因在于肿瘤转移机制复杂和恶性肿瘤转移的耐药性出现。超过90％的恶性肿瘤死亡率均由肿瘤转移而非原发性肿瘤引起。因此，如何通过直接或间接的方式抑制肿瘤转移便成为治疗恶性肿瘤的重点和难点之一。

有研究表明(参见：Nature,536,215-218)，肿瘤细胞表面的淀粉样前体蛋白(APP，amyloid precursor protein)可与血管内皮细胞表面的死亡受体6(DR6,death receptor6)相互作用，并引起血管内皮细胞的程序性坏死，从而使得血管内皮屏障破坏，引起血液中的肿瘤细胞透过内皮屏障转移到新的器官或组织。

程序性坏死(Necroptosis)是具有坏死样特征且可引起炎症反应的一种细胞死亡方式，机体过度或不恰当的Necroptosis会导致很多疾病的发生，如：肾/脑/视网膜等器官的缺血再灌注损伤、心肌梗死、脑卒中、牛皮癣、风湿性关节炎、溃疡性结肠炎、急性胰腺炎和肿瘤的转移等。目前，已经发现RIPK1的激酶对程序性坏死起着关键性的调节作用，因此，RIPK1有望成为上述相关疾病的潜在治疗靶标。RIPK1属于RIP家族的成员之一，其含有一个死亡结构域(death domain，DD)和一个caspase募集域(caspase recruitment domain，CARD)，可以形成蛋白复合物起始新的信号通路，RIP3与RIP1相互作用调控细胞程序性死亡。研究表明，RIPK1介导的细胞程序性死亡与恶性肿瘤、神经退行性疾病、肿瘤转移及银屑病等多种疾病相关。

发明内容

本发明的目的在于提供4-氨基吡咯并嘧啶衍生物及其制备方法和用途。

本发明提供了式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐：

其中，R₁～R₅中至少一个为卤素取代的烷氧基，其余独立选自H、卤素、烷基或烷氧基；

R₆～R₈独立选自H、卤素、烷基、烷氧基或卤素取代的烷氧基。

进一步地，所述的化合物满足以下至少一项：

R₁～R₅中至少一个为卤素取代的C1～C6烷氧基，其余独立选自H、卤素、C1～C6烷基或C1～C6烷氧基；

优选地，R₁～R₅中至少一个为氟取代的C1～C6烷氧基；

优选地，R₁～R₅中至少一个为三氟甲氧基；

优选地，R₁～R₅中仅一个为三氟甲氧基；

进一步优选地，R₂为三氟甲氧基，R₁、R₃、R₄、R₅均为H。

进一步地，所述的化合物满足以下至少一项：