[发明专利]一种奥希替尼AZD9291的合成方法

权利要求书

1.一种合成奥希替尼AZD9291的方法，其特征在于，中间体(III)采用CoCl₂/SoCl₂催化合成，中间体(VIII)采用CoSO₄.7H₂O催化还原合成，中间体(X)制备采用碳酸钠为傅酸剂，采用中间体(X)与甲磺酸在乙醇和异丙醇的混合溶剂中成盐制备AZD9291；其中，所述方法的路线如下：

2.根据权利要求1所述合成奥希替尼AZD9291的方法，其特征在于，其中，1-甲基吲哚(I)与2,4-二氯嘧啶(II)在CoCl₂/SoCl₂催化下，在氯仿、乙腈或者二氯甲烷溶剂中的一种溶剂中反应得到中间体(III)；其中制备路线如下：

其中，以原料(I)为基准，催化剂CoCl₂用量为0.05-1.5摩尔当量，SOCl₂用量为0.01-0.5摩尔当量；反应的溶剂为三氯甲烷、二氯甲烷和乙腈中的一种，其中所述反应的温度为室温至800C，其中所述反应时间为1-5小时。

3.根据权利要求1所述合成奥希替尼AZD9291的方法，其特征在于，其中，在催化剂CoSO₄.7H₂O催化条件下，以氯化铵和水合肼为还原剂，在水和乙醇或者甲醇的混合溶剂中将中间体(VII)还原为中间体(VIII)，其中制备路线如下：

其中，以中间体(VII)为基准，催化剂CoSO₄.7H₂O催化量为0.05-0.2摩尔当量，氯化铵用量为3-5摩尔当量，水合肼用量为1.5-3摩尔当量，其中所述的反应溶剂为乙醇或者甲醇和水的混合溶剂中的一种，其中所述的反应温度为45℃-85℃，其中所述反应的反应时间为8-12小时。

4.根据权利要求1所述合成奥希替尼AZD9291的方法，其特征在于，中间体(VIII)与丙烯酰氯在缚酸剂碳酸钠的作用下，在DMSO、DMF、乙腈溶剂中反应得到中间体(X)；其中制备路线如下：

缚酸剂碳酸钠为1-2摩尔当量，反应的溶剂为DMF、DMSO、乙腈中的一种，反应的温度为-5℃-40℃，其中所述的反应时间为1-12小时。

5.根据权利要求1所述合成奥希替尼AZD9291的方法，其特征在于，中间体(X)与甲磺酸在乙醇和异丙醇的混合溶剂中反应成盐得到AZD9291；其中制备路线如下

其中，反应的温度为45℃-80℃，反应的时间为6-12小时。