[发明专利]一种具有抗肿瘤活性的双吲哚马来酰胺类化合物及其应用

说明书

本发明公开了一种具有抗肿瘤活性的含双吲哚咔唑的双吲哚马来酰胺衍生物（如结构通式）并研究了其体外抗肿瘤活性，结果显示本发明的双吲哚马来酰胺衍生物对人红白血细胞（HEL）、人慢性骨髓性白血病细胞（K562）、人急性骨髓白血病细胞（KG1a）及急性淋系白血病细胞（CEM‑C7H2）均具有较好的抑制作用。通式R₁、R₂独立为氢、卤原子、羟基、C 1～C 4烷氧基、C 1～C 4烷酰基，R₃为。

技术领域

本发明涉及化学药物领域，具体是一种双吲哚咔唑马来酰胺的衍生物，及其药学上可接受的盐、水合物，和以该化合物为活性成分的药物组合物，以及其在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

肿瘤一直是人类闻之丧胆的一类疾病，严重的威胁着人类的生命健康，大多患有癌症的家庭被弄得家破人亡，因此治疗和预防肿瘤一直是人类需要解决的问题，而化学治疗是癌症治疗的一大重要手段，因此发现抗肿瘤活性好的药物一直都是研究者在进行的工作。氨萘非特(化合物1)是首个合成且进入临床阶段的抗肿瘤药物(朱虹，丁健，萘酰亚胺类化合物作为抗肿瘤药物的研发现状，中国新药杂志，2007，(16)，742-747.)，其抗肿瘤机理主要是通过抑制拓扑异构酶II，选择性地抑制DNA复制，通过诱导肿瘤细胞凋亡而呈现出较好的抗癌活性。但由于其副作用，所以未能进行到临床III期，而经过对这些具有抗肿瘤活性药物的结构分析及对比，如化合物1-5所示：

化合物1是氨萘非特，化合物2是氨萘非特的类似物，化合物3是来自于白坚木属植物活性生物碱olivacine，合成的类似物S16020，是一个II型拓扑异构酶的抑制剂，对于肿瘤细胞株具有显著地细胞毒活性(Jaszfold-Howorko R.,Landras C.,Pierre A.,eta1.Synthesis and evaluation of 9-hydroxy-5-methyl-(and 5,6-dimethyl)-6H-pyrido[4,3-b]carbazole-1-N-[(dialkylamino)alkyl]carboxamides,a new promisingseries of antitumor olivacine derivatives.J.Med.Chem.1994,(37),2445-2452.)，化合物4是本课题组合成的吲哚并[3,2-a]咔唑衍生物，也具有较好的抗肿瘤活性(吲哚并[3,2-a]咔唑类生物及其应用,CN201510893281.2)。为了获得活性更好的化合物，近年来我们一直致力于发展新的活性好的化合物，根据分析及对比，并发现了一种双吲哚咔唑马来酰胺类的衍生物具有较好的抗肿瘤活性(化合物5)为抗肿瘤药物的开发提供物质基础。

发明内容

本发明的目的是利用吲哚咔唑这一类较为新颖的天然产物母核作为分子模板，通过引入药效团来设计和合成一系列的化合物，制备新的、结构多样的吲哚并[2,3-a]吡咯[3,4-c]咔唑-6,8-二酮衍生物及其药学上可接受的盐，使其具有抗肿瘤活性。

本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：一种具有抗肿瘤活性的双吲哚马来酰胺类化合物及其应用，其特征在于，其结构通式为式(I)：

式(I)中R₁为氢、Br、Cl、及-OMe，R₂为

根据上面所述的一种具有抗肿瘤活性的双吲哚马来酰胺类化合物，其特征在于所指的衍生物盐为药学上可接受的盐酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐。

上述的一种具有抗肿瘤活性的双吲哚马来酰胺类化合物，其特征是R₁为氢、Br、Cl、及-OMe，R₂为

衍生物盐为药学上可接受的盐酸盐，衍生物。